作者：杜婧，高勝男（國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心）

整理：麥科奧特藥物制劑部

技術(shù)轉移

技術(shù)轉移是藥品研發(fā)與生產(chǎn)中的重要環(huán)節，是藥品全生命周期和藥品質(zhì)量體系的重要組成部分，是藥品安全、有效和質(zhì)量可控的重要保障。技術(shù)轉移一般包括分析方法的技術(shù)轉移、原料藥的技術(shù)轉移和制劑的技術(shù)轉移[1]。近年來(lái)，隨著(zhù)國家藥品持有人制度和鼓勵創(chuàng )新藥研發(fā)系列政策的實(shí)施[2-3]，使得制藥機構內、機構間的技術(shù)轉移更加常見(jiàn)。

本文對近年來(lái)在技術(shù)轉移方面出現的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行梳理，提出在藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng)注冊核查中對技術(shù)轉移的核查要點(diǎn)，以期幫助藥品研發(fā)單位及生產(chǎn)企業(yè)直觀(guān)理解和重視技術(shù)轉移工作，進(jìn)一步完善技術(shù)轉移的工作流程，充分保證藥品從研發(fā)到生產(chǎn)環(huán)節轉移工作的順利實(shí)施。

01.全球藥品技術(shù)轉移要求介紹

技術(shù)轉移的主要目標是為了完成研發(fā)與生產(chǎn)之間或不同生產(chǎn)場(chǎng)地之間產(chǎn)品及相關(guān)知識的轉移，以實(shí)現產(chǎn)品的持續穩定生產(chǎn)。迄今為止，國際制藥工程協(xié)會(huì )(ISPE)、世界衛生組織(WHO)、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )(ICH)和美國注射劑協(xié)會(huì )(PDA)等國際機構組織均發(fā)布了技術(shù)轉移相關(guān)的指南，美國和中國也先后在藥典中加入了分析方法技術(shù)轉移相關(guān)指導原則。與技術(shù)轉移相關(guān)的主要法規和技術(shù)指南見(jiàn)表1。

表1 技術(shù)轉移相關(guān)技術(shù)指南

a: 該指南已于2021修訂，目前正在征求意見(jiàn)

上述技術(shù)要求都從不同層面論述了技術(shù)轉移。其中，ISPE關(guān)注于技術(shù)的成功實(shí)現，更注重于操作實(shí)施討論；WHO關(guān)注于質(zhì)量方面，突顯過(guò)程的質(zhì)量證；PDA作為行業(yè)技術(shù)前沿的代表，關(guān)注于技術(shù)轉移的系統性和專(zhuān)業(yè)性，代表整個(gè)行業(yè)的技術(shù)專(zhuān)業(yè)發(fā)展趨勢。雖然上述指南的內容各有側重，但對于技術(shù)轉移的流程及相關(guān)要求基本一致。

藥品技術(shù)轉移需要由技術(shù)轉出方和技術(shù)接收方協(xié)調完成，轉移項目應通過(guò)一系列組織化的管理流程進(jìn)行管理和執行(見(jiàn)圖1)。常見(jiàn)的技術(shù)轉移流程一般是在技術(shù)轉移工作啟動(dòng)之前，參與技術(shù)轉移的各方應當制定清晰明確的轉移流程:①組建轉移團隊，明確轉移雙方人員的角色與職責。②明確轉移的工作計劃與節點(diǎn)目標。③起草轉移方案。④確認資源就位(經(jīng)培訓合格的人員、滿(mǎn)足要求的設備、檢驗合格的物料等)。⑤實(shí)施轉移。⑥整理與分析數據，形成轉移報告，完成轉移。整個(gè)轉移過(guò)程需要轉移雙方緊密無(wú)間的高度配合。轉移雙方需深度交流并共同制定轉移方案，轉出方通過(guò)培訓或實(shí)驗指導使接收方對轉移技術(shù)具有全面的理解和認知。

圖1 藥品技術(shù)轉移項目管理流程

綜上，技術(shù)轉移工作有著(zhù)復雜的工作流程，需要技術(shù)轉移的雙方基于不同的技術(shù)轉移形式，結合技術(shù)轉移流程中對不同階段的風(fēng)險識別和風(fēng)險評估去組織實(shí)施。

02.技術(shù)轉移常見(jiàn)問(wèn)題分析

技術(shù)轉移在實(shí)施過(guò)程中會(huì )遇到較多問(wèn)題，自2020年4月—2022年4月，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(以下簡(jiǎn)稱(chēng)核查中心)組織的注冊研制現場(chǎng)核查共發(fā)現約850條缺陷，其中涉及技術(shù)轉移的大約有40條。技術(shù)轉移方面出現的常見(jiàn)問(wèn)題有“技術(shù)轉移不充分”、“技術(shù)轉移報告不全面”、“技術(shù)轉移風(fēng)險評估不充分”和“技術(shù)轉移資料不全面”等4個(gè)方面，具體分析如下。

2.1技術(shù)轉移不充分

   技術(shù)轉移不充分主要體現在如下幾個(gè)方面:①法規方面主要是部分企業(yè)或研制機構對產(chǎn)品技術(shù)轉移理解不夠全面，研究不充分。②質(zhì)量體系方面主要是由于對成功技術(shù)轉移的重要性認識不夠，技術(shù)轉移還未成功就開(kāi)展擬商業(yè)化生產(chǎn)批量工藝驗證，結果造成工藝驗證中出現一些無(wú)法找到根本原因的偏差。③質(zhì)量控制方面主要是由于檢測方法轉移不充分，造成實(shí)驗室超標數據( out of specification，OOS)調查困難，復測頻率復測數據增加，未采取措施對產(chǎn)生的復測數據進(jìn)行有效的管理，未對研究結果的影響進(jìn)行評估。④檢測方法由研制單位進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)和驗證，但生產(chǎn)企業(yè)使用該檢測方法前未進(jìn)行轉移和確認。

2.2 技術(shù)轉移報告不全面

技術(shù)轉移報告不全面主要體現在如下幾個(gè)方面：①研發(fā)部門(mén)未形成技術(shù)轉移報告給生產(chǎn)部門(mén)。②研制單位未從整體上形成生產(chǎn)工藝技術(shù)轉移報告，僅提供了單項研究總結報告。③研制單位未形成技術(shù)轉移報告，以實(shí)驗室研究報告、中試研究方案及中試研究報告代替，未分析中試與小試結果的差異及其原因。

2.3技術(shù)轉移風(fēng)險評估不充分

技術(shù)轉移風(fēng)險評估不充分主要體現在:生產(chǎn)工藝技術(shù)轉移文件未見(jiàn)人員、設備、工藝、物料等因素的風(fēng)險評估資料以及相應降低風(fēng)險的措施。

2.4 技術(shù)轉移資料不全面

技術(shù)轉移資料不全面主要體現在：技術(shù)轉移檔案中的處方工藝研究、穩定性研究等只有總結性的數據或結論，研究過(guò)程的實(shí)驗數據沒(méi)有納入技術(shù)轉移檔案。

03.藥品注冊核查對技術(shù)轉移的基本考慮

基于行業(yè)在技術(shù)轉移工作的現狀以及在技術(shù)轉移方面出現的問(wèn)題與原因分析，迫切需要監管部門(mén)提出監管措施，進(jìn)一步規范藥品研發(fā)單位及生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)轉移方面的工作。在2020年新的《藥品注冊管理辦法》實(shí)施之后，2021年12月核查中心正式發(fā)布《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則(藥學(xué)研制和生產(chǎn)現場(chǎng))》(試行)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《核查要點(diǎn)》)［10］，首次將技術(shù)轉移列入藥品注冊核查要點(diǎn)中，也是目前我國藥品監管部門(mén)發(fā)布的技術(shù)指南中首次對技術(shù)轉移提出相關(guān)要求。

在《核查要點(diǎn)》中提出:“從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉移是一個(gè)系統工程，其目的是將在研制過(guò)程中所獲取的產(chǎn)品知識和經(jīng)驗轉移給生產(chǎn)企業(yè)。接受技術(shù)轉移的生產(chǎn)企業(yè)應當有能力實(shí)施被轉移的技術(shù)，生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品”。具體的核查要點(diǎn)包括:技術(shù)文件的轉移與記錄、轉移過(guò)程中涉及的人員、設備、工藝、物料等因素的風(fēng)險評估和風(fēng)險降低措施、技術(shù)轉移后的驗證數據及分析方法的轉移和確認等內容。核查要點(diǎn)針對的主要是從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉移工作的相關(guān)要求［11］。

3.1技術(shù)文件的轉移和記錄

    技術(shù)轉移不是單方的工作活動(dòng)，而是一個(gè)需要技術(shù)轉出方和接收方共同完成的項目活動(dòng)。針對從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉移工作，需要藥品研發(fā)機構及生產(chǎn)單位對技術(shù)轉移以及相關(guān)內容的所有細節進(jìn)行考慮，編寫(xiě)技術(shù)轉移方案。技術(shù)轉移方案是經(jīng)研發(fā)機構和生產(chǎn)單位雙方統一認知、統一管理思路的關(guān)鍵性文件，同時(shí)給出了本次技術(shù)轉移的工作路徑和工作步驟，研發(fā)機構和生產(chǎn)單位雙方應基于技術(shù)方案開(kāi)展后續所有工作。

    在轉移過(guò)程中藥品研發(fā)機構需準備相關(guān)的技術(shù)轉移資料，包括處方前的研究報告、處方開(kāi)發(fā)報告、工藝開(kāi)發(fā)報告、包材的選擇和標準、產(chǎn)品分析方法與標準、產(chǎn)品的穩定性報告、安全性數據等技術(shù)文件交給生產(chǎn)單位。技術(shù)轉移完成后雙方應及時(shí)撰寫(xiě)技術(shù)轉移報告，對技術(shù)轉移過(guò)程中的問(wèn)題和結果進(jìn)行全面回顧分析并做出結論。在整個(gè)技術(shù)轉移過(guò)程中可能會(huì )涉及多次轉移過(guò)程，相關(guān)技術(shù)轉移資料的記錄和存檔是尤為重要的。

3.2技術(shù)轉移過(guò)程的風(fēng)險評估

在技術(shù)轉移開(kāi)展過(guò)程中，需要對具體的分析方法和生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險評估，識別其中的風(fēng)險點(diǎn)，特別是對需要變更的內容進(jìn)行評估，并采取相應措施以實(shí)現風(fēng)險管控，提升技術(shù)轉移成功率。從技術(shù)轉移的技術(shù)風(fēng)險上來(lái)講，藥品開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)的技術(shù)性要求廣泛，涉及的風(fēng)險點(diǎn)較多，例如：差距分析是風(fēng)險評估的一種，轉出方和接收方在“人”、“機”、“料”、“法”、“環(huán)”上存在差距風(fēng)險；轉出方轉出的工藝參數的設計空間與操作空間一般來(lái)源于小試試驗，未經(jīng)過(guò)大生產(chǎn)的驗證，工藝參數不夠穩??；轉出方和接收方對變更、偏差和OOS的管理上缺乏全生命周期的管理和及時(shí)有效的雙向溝通，一些調查不一定足夠充分，優(yōu)化提升工作不一定徹底。這些都是藥品研發(fā)單位和生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)轉移方面的薄弱環(huán)節,也是在藥品注冊核查和未來(lái)監管中需要關(guān)注的問(wèn)題［12-17］。

基于在技術(shù)轉移方面出現的薄弱環(huán)節，在《核查要點(diǎn)》中要求“應當對技術(shù)轉移過(guò)程涉及的人員、設備、工藝、物料等因素進(jìn)行評估，并在技術(shù)轉移過(guò)程中采取相應措施，降低風(fēng)險”。比如在技術(shù)轉移過(guò)程中，轉出方和接收方需要考慮：原輔料、包裝材料來(lái)源與標準是否適用；設備能力；不同批量、原輔料變化對處方的影響；工藝流程、中間控制項目、檢驗方法等是否適用。應逐一列出研發(fā)階段與商業(yè)化生產(chǎn)后的差別，并評估可能帶來(lái)的影響。

3.3技術(shù)轉移后的驗證數據

  藥品從開(kāi)發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)之間的技術(shù)轉移通常包括工藝放大活動(dòng)，需要根據質(zhì)量風(fēng)險管理的工具，評估工藝和產(chǎn)品質(zhì)量在放大前后的不同。技術(shù)轉移或工藝放大后應當完成商業(yè)規模生產(chǎn)工藝驗證，驗證數據應當能支持商業(yè)化批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數。在進(jìn)行技術(shù)轉移前，藥品研發(fā)單位需對產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝穩定性進(jìn)行必要的研究和風(fēng)險評估，對工藝參數的合理性、工藝過(guò)程的可操作性進(jìn)行詳細的考察，以保證工藝的穩定性。在實(shí)施技術(shù)轉移后，生產(chǎn)單位需要通過(guò)商業(yè)化規模的生產(chǎn)工藝驗證，根據工藝驗證得到的相應數據來(lái)確定相應的關(guān)鍵工藝參數，確保按照既定的工藝，可持續、穩定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的藥品。

3.4分析方法的轉移和確認

分析方法轉移是技術(shù)轉移中的一個(gè)重要組成部分，目的是證明接收方實(shí)驗室在采用轉出方實(shí)驗室建立并經(jīng)過(guò)驗證的非法定分析方法檢測樣品時(shí)，接收方實(shí)驗室有能力成功地操作該方法，能確保檢測結果與轉出方檢測結果一致。分析方法的轉移應當經(jīng)過(guò)確認，并有記錄和報告，轉移雙方單位需建立合適的分析方法轉移方案和評價(jià)指標，確保關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢測的穩定性和準確性，從而保證未來(lái)商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中藥品的質(zhì)量可控。

04.建議

技術(shù)轉移是一個(gè)知識獲得-分析-傳播-應用-成長(cháng)的過(guò)程，并非知識的簡(jiǎn)單收集、發(fā)出與接收，中間需要不斷整合分析并持續指導項目中的風(fēng)險識別、風(fēng)險控制和風(fēng)險降低。參與技術(shù)轉移的各方應加強對技術(shù)轉移工作的認識，充分掌握現有藥品法律法規，優(yōu)化技術(shù)轉移的各項流程，應從藥品的全生命周期中加強對顯性知識和隱性知識的管理和分析，逐步深入建立并完善各項操作規程和文件體系，在技術(shù)轉移中將知識、風(fēng)險識別與控制策略轉移的更徹底，積極有效的應對醫藥改革帶來(lái)的機遇與挑戰。

對于藥品監管部門(mén)，針對企業(yè)在技術(shù)轉移過(guò)程中出現的薄弱環(huán)節和常見(jiàn)問(wèn)題，建議盡快出臺技術(shù)轉移方面的相關(guān)技術(shù)指南，細化技術(shù)轉移的項目流程和要求，進(jìn)一步指導研發(fā)單位及生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展規范的技術(shù)轉移工作。使藥品研發(fā)單位及生產(chǎn)企業(yè)能夠不斷加強對技術(shù)轉移的認知，不斷完善藥品質(zhì)量管理體系和知識管理體系，進(jìn)一步加強藥品全生命周期管理，充分保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。

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注：封面圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò )

文章內容來(lái)源：中國新藥雜志2022年第31卷第17期新藥述評與論壇