背景信息

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一個(gè)尚未被滿(mǎn)足的臨床需求，背后是巨大的新藥商機。全球制藥巨頭中，諾華公司在NASH新藥研發(fā)方面的投入特別引人注目。根據藥時(shí)代2019年3月15日發(fā)布的文章“近3年里NASH領(lǐng)域30筆項目轉讓、公司并購交易匯總”，有以下幾個(gè)主要的大事。

2014年12月，諾華和以色列公司BioLineRx達成合作協(xié)議。根據協(xié)議，BioLineRx篩選和開(kāi)發(fā)來(lái)自以色列的候選藥物，諾華最初投資1000萬(wàn)美元，持有BioLineRx 12.8％的股份，可以根據協(xié)議以500萬(wàn)美元選擇一個(gè)項目，之后，諾華將通過(guò)股權投資形式的支付更多的開(kāi)發(fā)成本。

2016年8月2日，諾華支持其以色列合作伙伴BioLineRx開(kāi)發(fā)NASH藥物?？偛课挥谝陨刑乩S夫的BioLineRx從哈達薩醫療中心Hadasit那里接手了現在稱(chēng)為BL-1210的NASH藥物。諾華參與了該藥物的評估，該藥物由Radaat Safadi博士在哈達薩醫療中心開(kāi)發(fā)。Safadi博士是一名肝病專(zhuān)家，因其研究免疫系統和NASH之間可能存在聯(lián)系的工作而聞名，這項研究導致了Immuron IMM-124E的開(kāi)發(fā)。

2016年9月23日，BioLineRx與諾華在戰略合作框架下完成了關(guān)于NASH候選藥物的第二個(gè)許可協(xié)議，BioLineRx的股價(jià)上漲約25％。該公司估值達到約7,000萬(wàn)美元。

2017年4月18日，艾爾健于2016年收購的Tobira公司將其Cenicriviroc（CVC）與諾華的主要FXR激動(dòng)劑組合，開(kāi)展聯(lián)合用藥臨床試驗。

2017年5月4日，諾華加強了對NASH的研發(fā)投資組合，在一個(gè)月內繼與艾爾健達成合作之后完成了第二筆交易。這家瑞士制藥巨頭表示已經(jīng)行使了一項選擇權，獲得由Conatus開(kāi)發(fā)的處于中期臨床的NASH藥物emricasan。這將豐富諾華的NASH管線(xiàn)，其管線(xiàn)中推進(jìn)最快的FXR激動(dòng)劑處于臨床2期。

2018年10月30日，輝瑞、諾華宣布將共同開(kāi)發(fā)NASH組合療法，輝瑞將提供處于臨床2期臨床的ACC2抑制劑PF-05221304、KHK抑制劑PF-06835919和在1期的DGAT2抑制劑PF-06865571，而諾華將提供FXR受體激動(dòng)劑tropifexor。輝瑞還有若干臨床產(chǎn)品可能參與組合，但這些組合并非只與諾華獨家合作。這可能是迄今為止NASH領(lǐng)域最大的合作之一。

最新消息

2019年3月21日，阿爾茲海默病戰場(chǎng)傳來(lái)折戟沉沙的消息。誰(shuí)曾料，幾乎同時(shí)，鏖戰正酣喜憂(yōu)參半的NASH戰場(chǎng)也有不利的消息從前線(xiàn)傳來(lái)。

新藥演義 | NASH戰場(chǎng)，鏖戰正酣，喜憂(yōu)參半！

總部位于美國圣地亞哥的諾華的合作伙伴Conatus Pharmaceuticals致力于推進(jìn)其在研藥物emricasan的新的2期臨床試驗，希望從去年的兩個(gè)中期試驗的失利中滿(mǎn)血復活，但未能如愿。Emricasan未能在NASH患者中勝出安慰劑，消息一出，Conatus的股價(jià)下跌50％~70%。

https://www.globenewswire.com/news-release/2019/03/21/1758961/0/en/Conatus-Announces-Top-line-Results-from-ENCORE-NF-Phase-2b-Clinical-Trial-in-NASH-Fibrosis.html

最新的試驗納入了318例NASH和肝纖維化患者，隨機分組接受兩個(gè)劑量的泛caspase抑制劑emricasan或安慰劑。72周后，接受安慰劑的患者中有19％的纖維化發(fā)生了改善，達到美國臨床研究網(wǎng)絡(luò )評分系統（CRN）1分或更高，而沒(méi)有脂肪性肝炎惡化。如果emricasan治療組希望達到主要終點(diǎn)，這是它必須超過(guò)的數值。5毫克和50毫克兩個(gè)劑量組的響應率分別為11.2％和12.3％。顯然，安慰劑組患者的表現優(yōu)于治療組。

Conatus公司強調治療組中ALT和caspase 3/7的顯著(zhù)降低具有統計學(xué)意義，是數據集之中的亮點(diǎn)。有證據表明，滅活caspase會(huì )減少肝細胞死亡，但Conatus尚未證明其藥物對酶的影響可轉化為改善NASH的預后。第三個(gè)2b期試驗將在今年年中左右獲得數據，但到目前為止產(chǎn)生的數據已經(jīng)令人不敢樂(lè )觀(guān)預期。Conatus認為emricasan的2b期失敗可能是臨床試驗沒(méi)有入組適當的患者，雖然他們選擇了正確的藥物。

去年，Conatus公司指出一組代償性NASH患者有“臨床上有意義”的改善，認為該藥在肝硬化不太晚期的患者中表現更好。這一次，emricasan在尚未發(fā)生肝硬化的患者中的失利導致Conatus認為該藥對更晚期的患者更有效。

“盡管emricasan在這些早期NASH纖維化患者中沒(méi)有達到預期的效果，但我們相信，其在廣泛的肝臟疾病中顯示的生物標志物活性表明有必要對更晚期的NASH肝硬化患者進(jìn)行評估，” Conatus首席執行官Steven Mento在一份聲明中表示。

雖然emricasan在NASH的進(jìn)展中可能會(huì )有一個(gè)有效的關(guān)鍵點(diǎn)，但Conatus公司尚未設計出能夠驗證該想法的試驗。相反，已經(jīng)開(kāi)展的臨床試驗提供了藥物無(wú)效的數據，這使其股票大幅度下跌。

Conatus公司預計今年年中將獲得第三個(gè)2b期的數據，以及第一個(gè)試驗的延伸研究的數據。屆時(shí)，Conatus和諾華將審查這些數據，評估如何繼續向前推進(jìn)emricasan項目。

新藥研發(fā)如萬(wàn)里長(cháng)征一般，充滿(mǎn)艱難險阻，極其不易！

2019年3月29日、30日，~300位致力于NASH新藥研發(fā)的各個(gè)領(lǐng)域的朋友們將在上海集結，商討作戰計劃，目標：群策群力，攻克NASH！

我們希望以周總理的那首詩(shī)詞結束本文，向勇敢向前沖鋒陷陣的英雄們致敬，并與朋友們共勉！

大江歌罷掉頭東

邃密群科濟世窮

面壁十年圖破壁

難酬蹈海亦英雄

參考資料：

Conatus and Novartis suffer another midphase NASH flop（Nick Paul Taylor，Mar 22, 2019 9:48am）

近3年里NASH領(lǐng)域30筆項目轉讓、公司并購交易匯總

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