美國專(zhuān)利與商標局（USPTO）于當地時(shí)間2月28日做出裁定：張鋒所在的麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)布羅德研究所團隊（Broad Institute of MIT and Harvard，以下簡(jiǎn)稱(chēng)布羅德研究所團隊）擁有在真核細胞中使用CRISPR基因編輯工具的專(zhuān)利。這項裁定認可了是張峰代表的布羅德研究所團隊首次將CRISPR-Cas9技術(shù)成功應用于真核細胞。

這是否意味著(zhù)，2020年諾貝爾化學(xué)獎得主Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier所代表的從CVC團隊（加州大學(xué)伯克利分校、奧地利維也納大學(xué)和Emmanuelle Charpentier，以下簡(jiǎn)稱(chēng)CVC團隊）與布羅德研究所團隊的CRISPR基因編輯技術(shù)專(zhuān)利之爭暫時(shí)告一段落呢？

2012年8月17日，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier首次在Science雜志發(fā)表論文闡明了CRISPR-Cas9基因編輯的工作原理（Martin Jinek et al., A Programm able Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. SCIENCE,vol. 337,20120817, 816-821)。早在3個(gè)月之前，她們所代表的CVC團隊就率先聯(lián)合提出了專(zhuān)利申請，該核心專(zhuān)利申請為US13/842859（申請日為2013年3月15日，最早優(yōu)先權日為2012年5月25日），但該專(zhuān)利申請并沒(méi)有指明上述方法所對應的特定細胞種類(lèi)，也沒(méi)有在說(shuō)明書(shū)中記載任何關(guān)于在真核細胞中使用CRISPR-Cas9技術(shù)的內容。

2013年2月15日，來(lái)自美國哈佛大學(xué)-麻省理工學(xué)院布羅德研究所的張鋒在Science發(fā)表論文(Le Cong et al., Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems, SCIENCE, vol. 339, 20130215, 819-823)，首次將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并成功應用于哺乳動(dòng)物和人類(lèi)細胞。布羅德研究所團隊也于2012年12月12日提交了專(zhuān)利申請，該核心專(zhuān)利為US14/054414（申請日為2013年10月15日，最早優(yōu)先權日為2012年12月12日）。

張鋒的論文雖然比Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier晚了大約半年時(shí)間，但引起巨大轟動(dòng)。因為只有在哺乳動(dòng)物和人類(lèi)細胞中發(fā)揮作用時(shí)，基因編輯工具才有可能用于人類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)和疾病治療。另外，布羅德研究所團隊的專(zhuān)利由于在申請階段使用了加快審查程序，早于CVC團隊的核心專(zhuān)利（US13/842859）獲得專(zhuān)利權，且其授權文本（US8697359B1）的權利要求1中明確記載了所述的方法可用于真核細胞（見(jiàn)下圖）。

讓我們來(lái)回顧一下這場(chǎng)發(fā)生在CVC團隊和布羅德研究所團隊之間的曠日持久的專(zhuān)利之戰：

2014年4月15日，USPTO 授予張鋒以及其所屬的布羅德研究所基于CRISPR-Cas9的基因編輯技術(shù)專(zhuān)利，Jennifer Doudna團隊向USPTO提出針對CRISPR專(zhuān)利歸屬的干預程序。

2016年1月，美國專(zhuān)利與商標局宣布開(kāi)始重新審查CRISPR/Cas9技術(shù)的相關(guān)專(zhuān)利。2017年2月，美國專(zhuān)利審判和上訴委員會(huì )裁決（PTAB）判定布羅德研究所和CVC的專(zhuān)利并沒(méi)有抵觸，布羅德研究所的專(zhuān)利繼續有效（Interference No. 106,048）。

2017年4月，CVC團隊再次向美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）提起上訴，申請撤銷(xiāo)美國專(zhuān)利審判和上訴委員會(huì )裁決（PTAB）的裁決；布羅德研究所也在2017年10月提交訴訟，稱(chēng)將“繼續戰斗”。

2018年9月，美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）宣布判決：張鋒及其所屬的布羅德研究所的CRISPR 專(zhuān)利仍然有效，維持了美國專(zhuān)利審判和上訴委員會(huì )（PTAB）在 2017 年 2 月的裁決（Regents of Univ. of California v. Broad Inst., Inc., 903 F.3d 1286 (Fed. Cir. 2018)）。

在2018年4月至2019年2月期間，在Interference No. 106,048裁決做出后，CVC提交了14項接續案申請，其權利要求中明確述及CRISPR技術(shù)在真核細胞中的使用。美國專(zhuān)利與商標局（USPTO）宣布，在這些新提交的CVC申請與布羅德研究所團隊的專(zhuān)利之間存在新的抵觸，即Interference NO. 106,115。2022年2月28日，USPTO做出的裁定再次認可了張峰及其代表的布羅德研究所團隊早于CVC團隊將CRISPR-Cas9技術(shù)成功應用于哺乳動(dòng)物和人類(lèi)細胞。這意味著(zhù)，在美國，已從CVC團隊獲得CRISPR-Cas9許可的公司還需要從布羅德研究所團隊獲得許可。

那么，讓我們回到最初的問(wèn)題，這場(chǎng)持續已久的CRISPR的專(zhuān)利之爭就此塵埃落定了么？其實(shí)，美國專(zhuān)利與商標局的專(zhuān)利審判和上訴委員會(huì )（PTAB）的這項裁決只是讓USPTO對相關(guān)專(zhuān)利干涉的告一段落，CVC團隊仍有可能繼續上訴至美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）。更重要的是，布羅德研究所的相關(guān)專(zhuān)利申請還可能還會(huì )與Toolgen Inc. (Interference No. 106,126)和Sigma-Aldrich (Interference No. 106,133)的專(zhuān)利申請存在抵觸，以上兩個(gè)抵觸程序尚未給出裁決。

此外，這場(chǎng)專(zhuān)利大戰的硝煙也早已彌漫在全球。在歐洲，布羅德研究所團隊的核心專(zhuān)利EP 2771468B1因優(yōu)先權不成立導致喪失新穎性和/或創(chuàng )造性，進(jìn)而被歐洲專(zhuān)利局撤銷(xiāo)授權。而CVC團隊的相關(guān)專(zhuān)利已經(jīng)獲得了授權（EP2800811B1、EP3241902B1）。盡管CVC團隊專(zhuān)利的相關(guān)授權權利要求覆蓋了利用CRISPR/Cas9技術(shù)對“單細胞真核生物、植物細胞、無(wú)脊椎動(dòng)物的細胞或脊椎動(dòng)物的細胞”內DNA的編輯，但上述專(zhuān)利自授權后即遭到異議，目前尚在審理中。

在中國，CVC團隊的同族專(zhuān)利也已獲得了授權（CN104854241B、CN107603976B），且授權權利要求也覆蓋利用CRISPR/Cas9技術(shù)對“單細胞真核生物、植物細胞、無(wú)脊椎動(dòng)物的細胞或脊椎動(dòng)物的細胞”內DNA的編輯，還涉及用CRISPR技術(shù)制備藥物的用途。再看布羅德研究所相關(guān)核心專(zhuān)利的中國同族申請（CN105164264B），其經(jīng)過(guò)中國專(zhuān)利局5次審查意見(jiàn)通知書(shū)后終于在2021年5月7日獲得授權。但布羅德研究所似乎對所獲得的權利要求范圍并不滿(mǎn)意，已在原專(zhuān)利申請的基礎上提交了新的分案申請（CN113528577A），目前尚在等待實(shí)質(zhì)審查的過(guò)程中。

可見(jiàn)，對于CRISPR領(lǐng)域的專(zhuān)利競爭格局，布羅德研究所團隊于美國之外的其他國家尚未取得突出的優(yōu)勢地位，CVC團隊的專(zhuān)利權穩定性也仍需接受挑戰。這場(chǎng)專(zhuān)利之戰將究竟會(huì )如何落下帷幕，讓我們拭目以