多肽藥物經(jīng)過(guò)近百年的發(fā)展，已經(jīng)滲透到眾多疾病領(lǐng)域，尤其在某些代謝性疾病和罕見(jiàn)病的商業(yè)和臨床地位突出，特別是在糖尿病、肢端肥大癥和產(chǎn)后出血三個(gè)適應癥擁有不可替代的地位。本文將簡(jiǎn)單梳理多肽藥物的研發(fā)現狀，及代表性的研發(fā)公司供大家參考。
（已上市多肽藥物疾病領(lǐng)域分布）
（多肽藥物技術(shù)迭代）
（創(chuàng )新多肽藥物代表公司）
（最具潛力的多肽分子-環(huán)肽及其優(yōu)勢）
（環(huán)肽除具有成為某個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑或調節劑潛力外，還可能作為載體遞送不同藥物分子，并以其獨特優(yōu)勢可能成為藥物遞送領(lǐng)域新的底層技術(shù)）
創(chuàng )新多肽藥物代表性公司
Brim Biotechnology全福生技–色素上皮衍生因子（PEDP）相關(guān)肽
標簽：天然肽序
簡(jiǎn)介
全?？萍嫉摹窹EDF衍生之短鏈多肽（PEDF-Derived Short Peptide, PDSP）」平臺是從人體普遍存在的色素上皮衍生因子（Pigment epithelium-derived factor, PEDF）所衍生而來(lái)。其可促進(jìn)多種干細胞之增生及分化的作用機制與一般生長(cháng)因子或有細胞無(wú)法控制增生而致癌的機制不同，并已在數種疾病動(dòng)物模型中展示治療潛力，包括角膜損傷、骨關(guān)節炎、皮膚傷口、肌腱損傷、雄性斑禿等。
產(chǎn)品線(xiàn)：
Lead asset
BRM421，外用眼藥水，具有加速角膜修復作用，用于中重度干眼癥患者。BRM421的癥狀活性成分是一種由29個(gè)來(lái)自色素上皮衍生因子(PEDF)的氨基酸組成的合成肽，具有神經(jīng)營(yíng)養和抗炎特性。PEDF是一種分泌糖蛋白，具有許多已知的生物學(xué)效應，包括促進(jìn)眼表組織再生。BRIM已經(jīng)完成了兩項干眼綜合征臨床研究，一項是FIH II期研究，另一項是SIH II/III期研究。這兩項研究表明BRM421是一種安全、有效的干眼綜合癥治療方法。預計將于2022年底進(jìn)入III期研究，并于2026年提交NDA。
Palatin technologies–基于黑皮質(zhì)激素和利鈉肽藥物研發(fā)
標簽：基于黑皮質(zhì)激素和利鈉肽受體系統，外用/口服環(huán)肽藥物
簡(jiǎn)介
Palatin Technologies一家生物制藥公司，基于可調節黑皮質(zhì)素和利鈉肽受體系統的活性分子來(lái)開(kāi)發(fā)first-in-class藥物，擁有用于治療醫療需求和商業(yè)潛力巨大的疾病的靶向受體特異性候選產(chǎn)品，目前主要聚焦于炎癥和自身免疫性疾病。Palatin的戰略是開(kāi)發(fā)產(chǎn)品，然后與行業(yè)領(lǐng)導者形成營(yíng)銷(xiāo)合作，以最大限度地發(fā)揮其產(chǎn)品的商業(yè)潛力。
Lead asset
PL9643- MCR pan-agonist （但不激活MC2R），環(huán)肽。MC1R/MC5R泛激動(dòng)劑，外用滴眼液，在研適應癥為干眼癥（Dry eye Disease，DED）和糖尿病性視網(wǎng)膜病變，療效與糖皮質(zhì)激素相似，但安全性更佳。在治療DED的臨床前研究中被證實(shí)可顯著(zhù)減少角膜上皮損傷，實(shí)現與Restasis?(環(huán)孢菌素滴眼液)相似的效果。PL9643在干眼癥患者中的關(guān)鍵三期臨床研究MELODY-1已于2021年12月啟動(dòng)。此外，為支持新藥申請，第二個(gè)三期臨床研究MELODY-2和長(cháng)期安全性研究MELODY-3將按計劃啟動(dòng)。預計MELODY-1的頂級結果將于2022年下半年公布，MELODY-2數據將于2023年下半年公布，NDA提交日期為2024年上半年。
Apellis Pharmaceuticals –基于C3補體的藥物研發(fā)
標簽：C3補體系統，雙環(huán)肽，多功能肽
簡(jiǎn)介
Apellis是一家靶向C3療法研發(fā)公司。Apellis治療領(lǐng)域包括眼科、神經(jīng)系統疾病和罕見(jiàn)病領(lǐng)域，并在相應領(lǐng)域做了深入布局，不斷進(jìn)行產(chǎn)品迭代。主要在研產(chǎn)品為pegcetacoplan（APL-2），用于治療多種罕見(jiàn)病，包括PNH（陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿，2021已上市），及治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)地理萎縮(Geographic Atrophy，GA，導致失明的主要原因，全世界500萬(wàn)患者，無(wú)獲批療法)， IC-MPGN/C3G（免疫性復雜性膜增生性腎小球腎炎/C3腎小球?。┖虯LS（肌萎縮側索硬化），以及CAD（冷凝集素?。┖虷SCT-TMA（造血干細胞移植血栓性微血管?。?。
產(chǎn)品線(xiàn)
Lead asset
APL-2(Pegcetacoplan)：靶向性C3抑制劑，可用于調節補體的過(guò)度激活(過(guò)度激活是導致許多嚴重疾病發(fā)生和發(fā)展的原因)。APL-2是經(jīng)由體外進(jìn)化篩選噬菌體展示組合肽庫衍生而來(lái)的二硫鍵形式的雙環(huán)肽, 含13個(gè)氨基酸，由聚乙二醇聚合物偶聯(lián)而成，可特異性地結合C3和C3b。目前，Apellis正評估APL-2在血液、眼科、腎臟病和神經(jīng)性學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域治療潛力。
2021年5月14日，Pegcetacoplan獲得FDA批準（陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，disruptive therapy），該補體靶向藥物在臨床試驗中完勝Soliris補體領(lǐng)域唯一重磅藥物就是Alexion的C5抗體Soliris，2018年Alexion二代C5抗體Ultomiris獲批，2020年兩藥合計銷(xiāo)售額高達51億美元）。FDA也已授予APL-2治療GA的快速通道資格；此前，APL-2已被FDA和EMA授予治療C3G(C3腎小球病)的孤兒藥稱(chēng)號。
2022年3月16日Apellis公布了DERBY和OAKS 三期研究的長(cháng)期數據，這表明用玻璃體內注射pegcetacopla，在18個(gè)月時(shí)，可持續減少的GA變的生長(cháng)，并顯示了對繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的GA患者良好安全性。相關(guān)數據將包含在公司計劃于2022年第二季度向FDA提交的新藥申請中。如果成功上市，將成為GA領(lǐng)域首個(gè)獲批療法。
此外，在眼科疾病方面，Apellis還布局了下一代的Wet AMD療法APL-2006，一種VEGF/C3/C3b 多靶點(diǎn)抑制劑。具有更好地治療Wet AMD和GA潛力，給藥頻率降低，預計2022年底IND。
圖片（APL-2006示意圖及靶點(diǎn)活性）
Amytrx Therapeutics-針對慢性疾病的抗炎肽藥物研發(fā)
標簽：雙功能穿膜肽，炎癥性疾病
簡(jiǎn)介
Amytrx成是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于為患有慢性炎性疾病的患者提供下一代新型抗炎肽療法
產(chǎn)品線(xiàn)
Lead asset
AMTX-100是可穿透細胞的抗炎肽，由人成纖維細胞生長(cháng)因子4（human fibroblast growth factor-4，FGF-4）和NF-kB的細胞核定位序列（the nuclear localization sequence，NLS）組成，序列通過(guò)生物工程手段獲得，通過(guò)靶向輸入蛋白來(lái)調節慢性和急性炎癥，而輸入蛋白是大型炎癥轉錄因子的核轉運體，促進(jìn)炎癥細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，通過(guò)自然過(guò)程恢復免疫和代謝平衡。
AMTX-100于2020年3月啟動(dòng)了治療輕中度特應性皮炎（濕疹）的I/IIb期臨床試驗。臨床前的安全性研究涵蓋了其他幾種炎癥性皮膚病，包括牛皮癬，酒渣鼻，痤瘡，1型和2型皰疹以及帶狀皰疹，可能會(huì )加速這些適應癥的臨床發(fā)展。Amytr還開(kāi)發(fā)了AMTX-100的各種劑型，包括注射、口服、滴眼劑和鼻噴霧劑以增強用于全身或高濃度局部給藥的治療劑的特異性和安全性，并拓展用于其他炎癥性疾病。
（AMTX-100作用機理）
Protagonist Therapeutics–口服環(huán)肽藥物的開(kāi)發(fā)
標簽：多肽庫，口服環(huán)肽，抗體替代
簡(jiǎn)介
Protagonist一家臨床階段的生物制藥公司，該公司使用專(zhuān)有技術(shù)平臺來(lái)發(fā)現和開(kāi)發(fā)基于肽的新型藥物，以滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的重大醫療需求。Protagonist的技術(shù)平臺包括①Vectrix?-分子設計工具和約束骨架的大型虛擬文庫，允許針對特定的靶點(diǎn)從頭選擇多肽骨架；②隨機庫和噬菌體展示技術(shù)：允許發(fā)現和優(yōu)化多肽先導化合物；③多肽藥物化學(xué)：能夠優(yōu)化和細化效力、選擇性、口服穩定性和GI限制；④口服穩定性測定：模擬化學(xué)、生物學(xué)機制以及限制多肽化合物達到口服穩定性必須克服的物理障礙的體外和離體測試和系統；⑤針對GI限制的體內藥理學(xué)工具：用于量化各種GI組織隔室中的化合物濃度和活性以開(kāi)發(fā)具有最小全身暴露量的口服藥品的工具；⑥生物利用度：通過(guò)制劑、SAR等實(shí)現高的系統利用度。
（Protagonist的技術(shù)平臺）
產(chǎn)品線(xiàn)
Lead asset
公司真性紅細胞增多癥治療候選肽藥物Rusfertide關(guān)鍵Ⅲ期臨床預計于2022 Q1啟動(dòng)。治療潰瘍性結腸炎的 α4β7 整合素特異性拮抗肽PN-943（對應TakedaVedolizumab），對應預計2022Q2公布II期臨床頂線(xiàn)結果；治療斑塊型銀屑病的口服IL-23 受體拮抗肽PN-235（對應Janssen Ustekinumab）已開(kāi)始IIb期臨床受試者給藥。
Aileron Therapeutics – 化療保護劑多肽藥物研發(fā)
標簽： 噬菌體展示，胞內PPI, 穿膜雙靶點(diǎn)訂書(shū)肽
簡(jiǎn)介
Aileron是一家臨床階段腫瘤化療保護公司，致力于從根本上改變癌癥患者的化療體驗，減輕或消除由化療引起的副作用。公司的精準醫療策略旨在選擇性地保護全身多種健康細胞類(lèi)型免受化療的影響同時(shí)保證對癌細胞的持續攻擊。
Lead asset
ALRN-6924（a First-in Class Dual Inhibitor of MDMX and MDM2），是依據噬菌體展示技術(shù)研發(fā)的鼠雙微染色體2基因 (mouse double minute 2, MDM2)和鼠雙微體基因 X (mouse double minute X, MDMX)的雙重抑制劑訂書(shū)肽。公司憑借噬菌體展示訂書(shū)肽技術(shù), 利用其專(zhuān)有的化學(xué)交聯(lián)手段, 通過(guò)與具有剛性結構的碳氫化合物形成碳碳鍵從而穩固多肽的α-螺旋結構。由此形成的訂書(shū)肽具有良好的細胞膜穿透性質(zhì), 能靶向細胞內蛋白-蛋白相互作用靶標。
ALRN-6924作為一種由碳氫鍵形成側鏈環(huán)合的穿膜訂書(shū)肽，在化療前給藥，可選擇性保護p53突變癌癥患者的健康細胞，從而減少或消除由化療引起的副作用。其作用機制是，模擬人體內的p53蛋白并選擇性結合MDMX/MDM2，從而激活患者健康細胞中原本存在的p53蛋白，暫時(shí)并可逆地暫停細胞周期，以保護健康細胞免受化療攻擊；而癌細胞中的p53蛋白由于變異失去正常功能，導致癌細胞增長(cháng)。因此，化療對不斷增殖的癌細胞仍然有效。
（ALRN-6924作用機制）
在2021年歐洲醫學(xué)腫瘤學(xué)會(huì )(ESMO)大會(huì )上，Aileron公布了p53突變小細胞肺癌(SCLC)患者接受二線(xiàn)拓撲替康治療的1b期試驗結果。臨床結果顯示了ALRN-6924的“‘triple-play”治療效果，減少了化療引起的中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和貧血癥，以及降低了血小板和紅細胞輸血需求。
（ALRN-6924在SCLC患者中的“‘triple-play”治療效果）
Bioniz Therapeutics –多細胞因子抑制劑
標簽：“基于結構的理性設計+篩選”多功能肽，訂書(shū)肽
簡(jiǎn)介
Bioniz 一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)一系列首創(chuàng )的基于肽的多細胞因子抑制劑，用于治療癌癥和自身免疫性疾病。公司的藥物設計理念是“基于結構的理性設計+篩選”，尋找疾病相關(guān)細胞因子的共同點(diǎn)，開(kāi)發(fā)能夠同時(shí)針對某種疾病相關(guān)的不同細胞因子的藥物。公司于2022年2月16日，被Equillium公司收購。BIONIZ的藥物設計理念：尋找疾病相關(guān)細胞因子的共同點(diǎn)，開(kāi)發(fā)能夠同時(shí)針對某種疾病相關(guān)的不同細胞因子的藥物。如其開(kāi)發(fā)最快的候選藥物BZN-1就是能夠同時(shí)拮抗IL2/IL9/IL15（PEG修飾的模擬部分IL2/IL15結構的多肽拮抗劑）。 BNZ-1設計邏輯：①能夠形成螺旋結構；②保留與γc受體結合的關(guān)鍵氨基酸；③其氨基酸盡可能均等的來(lái)源于IL2和IL15保持功能上的平衡。
（Bioniz M3平臺）
（Bioniz產(chǎn)品管線(xiàn)）
Lead asset
BNZ-1 (IL-2/9/15 Inhibitor)-PEG肽分子，作為一種多細胞因子抑制劑和一種新型的免疫腫瘤藥物，它整合了抑制惡性細胞，激活腫瘤免疫力和抑制炎癥的功能。用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）。Bioniz開(kāi)展了一項CTCL的1/2期研究，在該研究中，BNZ-1顯示出相對于標準治療的安全性和有效性的實(shí)質(zhì)性改善。Equillium計劃首先將BNZ-1的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)重點(diǎn)放在尚無(wú)獲批藥物的斑禿上。
BNZ-2 (IL-15/21 Inhibitor) -選擇性地抑制IL-15和IL-21，皮下給藥。BNZ-2已經(jīng)進(jìn)行了大量的轉化工作，支持其治療多種胃腸道疾病的潛在用途，IL-15和IL-21協(xié)同作用，驅動(dòng)乳糜瀉和其他炎癥性腸道疾病、與肝臟疾病的病理學(xué)。該療法預計2022年下半年開(kāi)啟1期臨床，在乳糜瀉患者中進(jìn)行概念驗證評估，旨在解決嘗試維持無(wú)麩質(zhì)飲食后仍出現癥狀的患者未滿(mǎn)足的需求。
其他多肽創(chuàng )新藥物研發(fā)公司
Peptide logic致力于開(kāi)發(fā)前所未有的肽治療模式，其技術(shù)平臺Modular semi-synthetic biologics technology來(lái)自CovX/Pfizer，結合合成肽和重組抗體的優(yōu)勢，開(kāi)發(fā)用于疼痛和其他特定治療領(lǐng)域的變革性肽-抗體偶聯(lián)物(Peptide-antibody conjugates，PACs)。管線(xiàn)中最快的項目為外周限制的長(cháng)效kappa-opioid receptor (LA-KOR)激動(dòng)劑，作為非成癮性鎮痛藥，以替代處方阿片類(lèi)藥物用于中重度疼痛，并作為抗瘙癢劑用于瘙癢。每周一次給藥頻率，以最大限度地提高給藥便利性、依從性和有效性，使其非常適合長(cháng)期使用。目標適應癥還包括骨關(guān)節炎痛疼、尿毒癥瘙癢和皮膚病中的疼痛和瘙癢。
另外肽-抗體偶形式的在研藥物還有MedImmune開(kāi)發(fā)的MEDI4166，通過(guò)在PCSK9抗體N端輕鏈加[G4S]3A 連接子與GLP1類(lèi)似物短肽融合而成，計劃用于具有高心血管風(fēng)險的T2D(2型糖尿病)患者，在超重或肥胖的2型糖尿病患者中可以以劑量依賴(lài)性方式顯著(zhù)降低LDL-膽固醇水平。然而，在任何劑量的MEDI4166下，餐后葡萄糖水平?jīng)]有顯著(zhù)降低，因此于2019年終止研發(fā)。
由Amgen、VielaBio和AstraZeneca/Medimmune聯(lián)合開(kāi)發(fā)的AMG 570，也是一種肽-抗體偶聯(lián)物，由靶向BLys的多肽和ICOS抗體融合而成。BLys在B細胞的增殖方面扮演重要角色，ICOS是T細胞共刺激配體(ICOSLG)的受體，對T細胞的功能與存活非常重要。AMG 570能夠同時(shí)阻斷BLyS通路和ICOS通路，因此AMG 570可以同時(shí)抑制B細胞和T細胞的活性，用于治療全身性紅斑狼瘡或狼瘡腎炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、克羅恩氏病自身免疫性溶血性貧血等。目前其治療全身性紅斑狼瘡臨床在全球范圍處于2期階段，中國1期臨床研究中。
此外，聚焦于血糖管理和胃腸疾病的多肽創(chuàng )新藥研發(fā)公司ZealandPharma，及多肽新藥發(fā)現的平臺型公司如Peptidream和BicycleTherapeutics 信息較多，在此不做贅述。
聲明：以上內容為傳遞更多信息為目的，并不代表麥科奧特立場(chǎng)，有不足之處，歡迎大家批評指正！如有侵權請聯(lián)系刪除。
參考資料
1. Muttenthaler, Markus, et al. Nature Reviews Drug Discovery 20.4 (2021): 309-325.
2. 肽研社
3. Cary, Douglas R., et al. "Constrained peptides in drug discovery and development." Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan 75.11 (2017): 1171-1178.
4. https://www.peptidream.com/
5. https://www.brimbiotech.com/
9. https://www.protagonist-inc.com/
10. https://www.aileronrx.com/
11. http://share.aileronrx.com/posters/Aileron_ESMO_2021_Andric_Final.pdf
13. https://www.equilliumbio.com/home/
14. https://www.peptidelogic.com/
15. 生物制品圈，當GLP1遇上 PCSK9 , 1+1大于2, 還是舊瓶新酒?，2019.09.19
16. 醫藥觀(guān)瀾，靶向BAFF和ICOSL！安進(jìn)雙特異性抗體在中國獲批臨床，2021.04.13