2015年以來(lái)，隨著(zhù)一系列鼓勵新藥創(chuàng )制、提升藥品質(zhì)量、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級的政策出臺，我國藥物研發(fā)開(kāi)始邁入創(chuàng )新藥階段。隨著(zhù)資本的大量涌入，創(chuàng )新藥也迎來(lái)了快速發(fā)展的時(shí)代。2018年以來(lái)，國家藥監局受理并批準上市的創(chuàng )新藥（不含中藥和疫苗）共64個(gè)，數量逐年增長(cháng)，適應癥以抗腫瘤及免疫用藥、神經(jīng)系統用藥、消化系統用藥為主。2021年，國產(chǎn)創(chuàng )新藥獲批上市的品種數量達到30個(gè)，在國家藥品評審中心（CDE）登記的創(chuàng )新藥相關(guān)臨床試驗共501項，其中III期臨床共106個(gè)。未來(lái)幾年，我國創(chuàng )新藥上市將迎來(lái)爆發(fā)階段。
創(chuàng )新藥的研發(fā)從發(fā)現到上市包括臨床前研究、臨床試驗申報、臨床試驗（又分為臨床I期、II期、III期）、上市申報、上市后商業(yè)化（IV期臨床）等階段，是一個(gè)十分漫長(cháng)、復雜又充滿(mǎn)風(fēng)險的過(guò)程。在上市前的研發(fā)過(guò)程中，隨著(zhù)對化合物的藥理毒理作用、藥效等方面研究的不斷深入，研發(fā)者會(huì )對目標化合物的藥用前景不斷進(jìn)行評價(jià)和評估，即是否值得繼續深入的開(kāi)發(fā)，因為進(jìn)行全面的開(kāi)發(fā)費用要高的多，為了減少風(fēng)險，在這個(gè)階段研究隨時(shí)會(huì )停止，目標化合物隨時(shí)會(huì )被放棄。
藥學(xué)（Chemistry, Manufacturing and Controls，化學(xué)、制造和控制，簡(jiǎn)稱(chēng)CMC）研究，包括藥物生產(chǎn)工藝研究、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究、穩定性研究、工藝驗證等方面內容，是藥物研發(fā)的重要組成部分，對非臨床研究試驗和臨床研究試驗提供技術(shù)和物質(zhì)支持，貫穿于藥物研發(fā)及生產(chǎn)的全生命周期。
01創(chuàng )新藥研發(fā)特點(diǎn)
創(chuàng )新藥的研發(fā)路徑漫長(cháng)、投入大、風(fēng)險高，一般而言，首先要通過(guò)系統、規范、有針對性的臨床前研究、探索性臨床研究（臨床I期和II期）考察其成藥性、劑量效應以及初步的安全性（I期）、有效性（II期）等，然后再通過(guò)確證性臨床研究（臨床III期）明確患者使用藥物的臨床獲益與安全性風(fēng)險之間的關(guān)系即利益/風(fēng)險比。各個(gè)階段的研究目的不同，研發(fā)和評價(jià)的重點(diǎn)也不同。對于I期臨床申請，安全性是研發(fā)和評價(jià)的核心；對于II、III期臨床申請，安全性和有效性并重。而對于生產(chǎn)上市申請，藥品的安全、有效、質(zhì)量可控、生產(chǎn)放大可行性、經(jīng)濟性等均為研究和評價(jià)的核心。
02創(chuàng )新藥CMC研究及評價(jià)特點(diǎn)
創(chuàng )新藥的研發(fā)是一個(gè)漸進(jìn)、逐漸認知的過(guò)程，創(chuàng )新藥的CMC研究也相應地具有同樣的特點(diǎn)，具體體現在：①伴隨臨床研究進(jìn)程分階段推進(jìn)。在臨床前和早期臨床研究階段，CMC研究主要是為以上研究提供質(zhì)量有保證的研究用樣品；隨著(zhù)臨床研究的推進(jìn)，CMC研究則致力于確定穩定、重現、可工業(yè)化的生產(chǎn)工藝以及構建完善的藥品質(zhì)量控制體系。②結合臨床研究/治療需要、放大生產(chǎn)需要以及對藥物認識的不斷加深，對劑型、規格、處方工藝、分析方法、質(zhì)量標準等進(jìn)行調整優(yōu)化。在創(chuàng )新藥研發(fā)進(jìn)程中，與藥學(xué)相關(guān)的變更幾乎是不可避免的，尤其是在早期開(kāi)發(fā)階段，變更發(fā)生得較為頻繁。比如對于口服制劑，I期臨床研究常常會(huì )考慮采用諸如溶液劑或藥物粉末直接填裝膠囊等最簡(jiǎn)單的劑型，后續則會(huì )結合臨床治療的需要以及生產(chǎn)的可行性進(jìn)行劑型優(yōu)化。
總體而言，創(chuàng )新藥的CMC研究應與藥物所處研發(fā)階段相適應，跨越研發(fā)階段過(guò)早完成過(guò)多的藥學(xué)研究工作可能會(huì )延緩研發(fā)進(jìn)程，造成研發(fā)資源的浪費。另一方面，為了確保受試者的安全，又必須根據藥物所處研發(fā)階段獲取充分的研發(fā)數據支持風(fēng)險評估和風(fēng)險控制。監管機構對于CMC研究信息的要求主要基于以下因素的考慮：臨床研究的階段、受試者的數量和研究周期、藥物結構和作用機制的新穎性、劑型和給藥途徑、已暴露和潛在的風(fēng)險等。
由于藥物研發(fā)的不同階段對CMC研究的要求不同，為了使CMC研究工作能支持藥物研發(fā)的順利推進(jìn)，但又不至于花費過(guò)多的時(shí)間和資金，不同的研發(fā)階段，CMC研究的側重點(diǎn)應有所不同。本文以化學(xué)合成藥為例，對新藥研發(fā)不同階段CMC研究的重點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述。
03不同研究階段的CMC研究重點(diǎn)
3.1 臨床前研究階段
一個(gè)藥物分子經(jīng)過(guò)早期的靶點(diǎn)研究、分子設計、初步評價(jià)得到候選化合物后，即進(jìn)入臨床前研究，主要包括藥理、藥效、毒理、藥代、藥動(dòng)等成藥性的評價(jià)。這個(gè)階段屬于藥物研發(fā)的初期，CMC主要以提供確切的試驗樣品為主，工藝打通、質(zhì)量初步可控即可。
（1）化合物的性質(zhì)
對化合物的性質(zhì)有初步的了解，為選擇劑型、處方提供依據；另一方面了解化合物的穩定性，選擇合適的包裝方式和儲存條件，確保藥物在研究過(guò)程中的穩定。
（2）劑型、處方和規格
首選要確定藥物的給藥途徑，對于需要采用制劑進(jìn)行的試驗，在給藥途
徑相同的情況下，可以選擇比較簡(jiǎn)單的劑型：如口服制劑可以溶液劑或藥物粉末直接填裝膠囊等簡(jiǎn)單的劑型，皮下注射劑可以采用注射液代替注射筆，等等。根據原料藥的溶解性、穩定性等性質(zhì)初步確定制劑處方，如需要添加什么輔料等。根據毒理試驗，初步擬定制劑的規格，可以根據需要設計多個(gè)規格。
（3）工藝
此階段以提供滿(mǎn)足試驗需要的原料藥和制劑為主要目的，確定化合物的合成路線(xiàn)并合成原料藥，原料藥在實(shí)驗室制備即可。而對于注射劑，需要在符合GMP條件下制備，控制制劑的內毒素和微生物限度，確保試驗動(dòng)物不會(huì )因非藥物本身原因導致不良反應甚至死亡。需要指出的，臨床前研究結束準備提交IND申請時(shí)，需要提供注冊批的生產(chǎn)信息。對注射劑來(lái)說(shuō)，美國IND需要注冊批的制劑（可用于I期臨床）在符合GMP條件下生產(chǎn)，對原料藥無(wú)硬性規定；而國內IND，注冊批原料藥和制劑（可用于I期臨床）均需在符合GMP條件下生產(chǎn)。
此階段無(wú)需對制備工藝進(jìn)行研究，最好能確定化合物的合成路線(xiàn)。需要注意的是，供主要毒理試驗（安全性評價(jià)）用的樣品，純度不宜過(guò)高，主要的雜質(zhì)應有一定的含量，應確保后續放大后能比較方便地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的樣品，避免臨床試驗樣品雜質(zhì)含量水平超過(guò)安評樣品，或后期為了達到安評樣品同等質(zhì)量水平的樣品而使工藝產(chǎn)率低、成本高，難以放大。
（4）質(zhì)量控制
此階段無(wú)需開(kāi)展過(guò)多的質(zhì)量研究工作，但需要對化合物的結構進(jìn)行基本的確證，對溶解度、粒度等可能影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行初步的研究。原料藥需對高風(fēng)險的重金屬元素和基因毒雜進(jìn)行適當控制，注射劑需要控制內毒素和微生物限度等關(guān)鍵指標。
（5）穩定性
需要進(jìn)行初步的穩定性研究，以考察所制備樣品是否能支持藥物的相關(guān)研究，對主要的毒理試驗批、注冊批原料藥和制劑需進(jìn)行穩定考察。由于長(cháng)期穩定性研究耗時(shí)長(cháng)，一旦錯過(guò)窗口時(shí)間就白白浪費了，而此階段對候選藥物的長(cháng)期穩定性不太了解，最有效的策略是，同時(shí)考察一種以上條件下的穩定性，為將來(lái)選擇合適的條件提供充足的數據。
3.2 驗證性臨床研究階段
包括臨床Ⅰ期和II研究，主要考察藥品的安全性、初步考察有效性。此階段研究時(shí)受試者較少、周期較短，CMC研究主要確保藥物質(zhì)量的可控性和一致性。
（1）化合物的性質(zhì)
通過(guò)進(jìn)一步的研究，對化合物的各項理化性質(zhì)有了進(jìn)一步的理解和認識，識別哪些是關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在樣品制備時(shí)進(jìn)行合理控制，確保后續研究藥物質(zhì)量的一致性。
（2）劑型、處方和規格
一般來(lái)說(shuō)，進(jìn)入臨床研究階段，藥物的劑型和處方應基本確定；而隨著(zhù)臨床研究的深入，藥物的規格可能有變化，因此劑型和處方的設計在保證安全性的前提下需要保證制劑質(zhì)量的一致，雜質(zhì)的可控。
（3）工藝
臨床I期工藝研究的要求與臨床前階段類(lèi)似，由于臨床樣品均在符合GMP條件下生產(chǎn)，按GMP的規定進(jìn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理。在合成路線(xiàn)和處方確定的前提下，應基本確定起始物料、中間體、關(guān)鍵輔料、內外包材等關(guān)鍵物料；對無(wú)菌制劑，應根據滅菌工藝選擇決策樹(shù)基本確定滅菌工藝。
經(jīng)過(guò)臨床I期證明了藥品的安全性后，臨床研究進(jìn)入II期，隨著(zhù)受試者的增加，臨床用藥量也隨之增加，此時(shí)應參考同類(lèi)化合物的生產(chǎn)工藝，對藥物的生產(chǎn)工藝進(jìn)行適當的優(yōu)化，以適應中試和將來(lái)放大生產(chǎn)的需要。此階段可以對生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更（包括重大變更），但需確保變更前后藥物的質(zhì)量（一級結構、高級結構、雜質(zhì)譜、雜質(zhì)含量、活性等）一致。若變更前后有質(zhì)量不一致（如雜質(zhì)譜有差異）的情況，應進(jìn)行充分的評估，必要時(shí)進(jìn)行橋接試驗，證明這種變化不會(huì )影響藥物的安全性、有效性。此階段的生產(chǎn)工藝優(yōu)化，應以進(jìn)入臨床III期后生產(chǎn)工藝不會(huì )發(fā)生重大變更為目標。
（4）質(zhì)量控制
臨床I期質(zhì)量研究可以采用“通用”的方法，如，按照藥典對原料藥和制劑的一般要求進(jìn)行相關(guān)的研究，以保證化合物的質(zhì)量的可控。對于原料藥來(lái)說(shuō)，根據所用的起始原料、得到的中間體及其雜質(zhì)的信息，確定檢測項目、方法和質(zhì)量標準。進(jìn)入到臨床II期應對起始物料、關(guān)鍵輔料、中間體、成品分析方法進(jìn)行開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，并進(jìn)行基本的驗證，確保方法的可行性、有效性和可靠性。并根據多批次檢測結果，對中間體和成品質(zhì)量標準進(jìn)行適當的變更升級，以實(shí)行對藥品質(zhì)量更好的控制。
需要注意的是，用于制備臨床用樣品的原料藥的雜質(zhì)含量水平，如基因毒雜、殘留溶劑和重金屬，應當完全符合相應的法規和指導原則的要求。同時(shí)，該階段的研究需要根據臨床試驗或安全性的數據提出可以被接受的極限，而這種極限需要得到相關(guān)數據的支持（比如，每日攝取溶劑的最大允許水平）。該階段應積累批檢測數據，為最終制定質(zhì)量標準各類(lèi)雜質(zhì)限度提供依據。
（5）穩定性
已有穩定性批次繼續進(jìn)行考察以積累數據，新的臨床試驗批次均要進(jìn)行穩定性考察。根據影響因素實(shí)驗和前期長(cháng)期穩定性考察數據，若能明確判斷最合適的儲存條件，新的批次可據此制訂明確的穩定性考察方案。同時(shí)，采用優(yōu)化的分析方法和升級的質(zhì)量標準，對新增批次進(jìn)行穩定性考察。
3.3 關(guān)鍵臨床研究階段
即Ⅲ期臨床研究階段，通過(guò)擴大受試者的規模，對藥物安全性和療效進(jìn)行全面的研究，是對藥物安全性、有效性的確證階段。通過(guò)對CMC的詳細研
究，為申報階段準備相關(guān)的資料，以供上市審批用。
（1）處方
經(jīng)過(guò)驗證性臨床階段，藥物的劑型、規格應已確定，因此，需要對藥物的處方工藝進(jìn)行詳細的研究和篩選，確定關(guān)鍵工藝參數，經(jīng)過(guò)此階段的研究，藥物的處方工藝應基本確定。
（2）工藝
此階段應對生產(chǎn)工藝進(jìn)行全面的研究，完善工藝開(kāi)發(fā)研究過(guò)程、確定起始物料并建立合格供應商名單、確定各工序關(guān)鍵工藝參數、明確工藝驗證和商業(yè)化初期的生產(chǎn)批量。最好確保此階段生產(chǎn)工藝不發(fā)生重大變更、雜質(zhì)譜不發(fā)生明顯變化、供應商和生產(chǎn)場(chǎng)地也不發(fā)生變更。
對中美雙報的項目，應根據中美NDA申報的差異，合理安排組織此階段的臨床樣品生產(chǎn)。
美國NDA申報注冊批不要求進(jìn)行工藝驗證，因此可以根據臨床試驗對臨
床樣品的需求間歇的安排III期臨床樣品的生產(chǎn)，各注冊批批量也可以不一致，累積3批的生產(chǎn)信息、穩定性數據等作為注冊申報資料。在藥品獲批上市前后需進(jìn)行工藝驗證，待藥品獲批上市后，工藝驗證批放行后即可上市銷(xiāo)售。
中國NDA申報注冊批必須包含工藝驗證批，這給工藝驗證的生產(chǎn)安排帶來(lái)一定的難度，過(guò)早進(jìn)行工藝驗證擔心藥物過(guò)效期不能用于后期臨床，安排晚了又擔心影響臨床進(jìn)展或延誤NDA申報。一般的經(jīng)驗，隨著(zhù)臨床試驗的進(jìn)展，根據擬進(jìn)行NDA申報的時(shí)間點(diǎn)及生產(chǎn)、穩定性考察時(shí)間倒推，并結合臨床試驗對藥品的需求，在III期臨床中期前后（或距NDA申報1.5年左右）進(jìn)行工藝驗證。為了滿(mǎn)足III期臨床早期的試驗用藥需求，II期臨床后期生產(chǎn)工藝基本確定后，可安排一批GMP生產(chǎn)。需要指出的是，國內NDA申報注冊的工藝驗證批產(chǎn)品在獲批后不能上市銷(xiāo)售，但通過(guò)上市前GMP符合性檢查的商業(yè)規模批次，符合放行條件的產(chǎn)品，在獲得藥品注冊證書(shū)后可以上市銷(xiāo)售。
（3）質(zhì)量控制
鑒于原料藥的生產(chǎn)工藝及制劑的處方工藝基本確定，因此，此階段需要進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作，包括起始物料、關(guān)鍵輔料、中間體和中控、成品的分析方法、雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、基因毒雜、降解雜質(zhì)等）、質(zhì)量標準進(jìn)行全面的研究，識別關(guān)鍵質(zhì)量屬性，對于藥物中的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量，并根據相關(guān)的研究結果確定其限度。質(zhì)量標準有關(guān)物質(zhì)項下，對已知結構的雜質(zhì)（包括工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)）應按特定單雜進(jìn)行控制，其中穩定存在但結構不明確的雜質(zhì)可按相對保留時(shí)間控制。
對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等方法需要進(jìn)行詳細的方法學(xué)研究和驗證，以考察方法的可行性。同時(shí)要根據藥物的特性、處方和工藝的情況制定藥物的質(zhì)量控制標準，在工藝驗證前應在GMP條件下完成方法學(xué)驗證（或在工藝驗證前完成預驗證，在工藝驗證的同時(shí)完成方法學(xué)驗證）。
（4）穩定性
此階段應對藥物的穩定性進(jìn)行全面的研究，包括在GMP條件下完成影響影響因素試驗，制定合理的穩定性研究方案，確選定適宜的包裝和規格，以確定藥物的貯藏條件和有效期/復驗期。
（5）包材相容性
原料藥無(wú)包材相容性研究的要求，采用原輔包登記平臺上備案的藥包材，通過(guò)穩定性研究證明包裝可行。
制劑需按CDE頒發(fā)的相關(guān)指導原則開(kāi)展包材相容性研究，可以委托具有資質(zhì)的專(zhuān)業(yè)CRO來(lái)開(kāi)展該項研究。
3.4 臨床研究階段變更的管理
如前文所述，創(chuàng )新藥的CMC研究，要根據藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程逐步推進(jìn)。隨著(zhù)臨床的進(jìn)展，CMC研究的廣度和深度不斷延伸。為了解決創(chuàng )新藥臨床研究期間更新的藥學(xué)研究數據滾動(dòng)提交的問(wèn)題，也為建立科學(xué)的創(chuàng )新藥研發(fā)期間變更管理制度奠定基礎，CDE在調整創(chuàng )新藥藥學(xué)審評策略的同時(shí)，出臺了創(chuàng )新藥CMC研究年度報告制度，并在臨床試驗批件中明確要求自創(chuàng )新藥物首次獲準進(jìn)行臨床研究之日起，申請人按年度提交“化學(xué)藥IND申請CMC研究年度報告”。年度報告主要包括基本信息、本年度變更事項和本年度更新事項三方面的內容，申請人應如實(shí)報告本年度內所有的變更和更新事項。
對于臨床期間的變更，按《創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導原則（試行）》（CDE于2021年3月發(fā)布）進(jìn)行管理，申請人評估認為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告；申請人評估認為可能增加受試者安全性風(fēng)險的變更，應當按《藥品注冊管理辦法》提出補充申請，獲批后才能實(shí)施。
年度報告制度的實(shí)施，可以使審評機構動(dòng)態(tài)掌握藥物的研發(fā)進(jìn)展，及時(shí)發(fā)現潛在的安全風(fēng)險，同時(shí)也促使申請人加強研究進(jìn)程中數據的積累和總結、保證創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程中藥學(xué)數據的完整性。
3.5 上市申請階段
CMC研究的最終目標是要保證上市藥品的質(zhì)量可控，對于上市申請，需在前述研究的基礎上，基于歷史批次的生產(chǎn)信息和批分析數據，尤其是III期臨床樣品的生產(chǎn)信息和質(zhì)量特性，確定穩定、重現、可商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，構建完善的藥品質(zhì)量控制體系。CMC研究信息的核心是要呈現最終確定的質(zhì)量控制體系，提供研究信息說(shuō)明如何構建質(zhì)量控制體系以及對于所確定質(zhì)量控制體系的合理性和全面性的論證。因此，需提供全套完整的CMC研究信息，研究工作應參考已發(fā)布的各項指導原則開(kāi)展。
經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的臨床前研究和臨床研究，對藥物的價(jià)值有了充分的認識，經(jīng)過(guò)利弊權衡，若持有人作出上市申請的決定，需要經(jīng)過(guò)藥品監管當局的批準才能實(shí)施。因此需要根據相關(guān)的法規和技術(shù)要求，根據前期的研究結果準備相關(guān)的非臨床研究、CMC研究、臨床研究資料及相關(guān)的資質(zhì)資料，提交新藥上市申請。
在CDE的藥品技術(shù)審評實(shí)踐中，在CMC審評中發(fā)現以下方面的研究有一定的欠缺，在進(jìn)行研究時(shí)應予以關(guān)注：
（1）BCS分類(lèi)
明確目標化合物在BCS分類(lèi)系統中屬于哪類(lèi)化合物，有助于劑型的選擇和化合物特性的認知，有利于藥物的開(kāi)發(fā)。
（2）晶型、粒度的選擇
尤其是對口服固體制劑，對于水溶性不好的藥物晶型和粒度對藥物的毒性和療效有一定的影響，對此進(jìn)行深入的研究有助于藥物的開(kāi)發(fā)。
（3）滅菌工藝條件
藥物的滅菌工藝對藥物的安全性影響很大，因此在進(jìn)行藥物工藝研究時(shí)應對滅菌工藝進(jìn)行全面深入的研究，確定關(guān)鍵工藝參數，確保藥物的質(zhì)量。
（4）穩定性研究
應關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的包裝密封系統方面的變化，這是保證藥物質(zhì)量的重要保障。
3.6 上市后階段
藥品批準上市后，應對生產(chǎn)工藝開(kāi)展持續工藝驗證或再驗證。
此外，藥品上市后，由于種種原因，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、分析方法或質(zhì)量標準、生產(chǎn)廠(chǎng)商或生產(chǎn)場(chǎng)地/車(chē)間、原輔料的來(lái)源、工藝設備等諸方面均可能會(huì )發(fā)生相應的變更，應按《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》（CDE于2021年2月發(fā)布）進(jìn)行相關(guān)的研究，必要時(shí)進(jìn)行工藝驗證，并提交相關(guān)的備案或補充申請。對重大變更提交補充申請的，應在補充申請獲批后才能實(shí)施。
3. 結語(yǔ)
創(chuàng )新藥不同研發(fā)階段，CMC研究的目的不同，CMC研究進(jìn)程中要充分關(guān)注以下問(wèn)題：CMC研究的廣度和深度要與所處藥物研發(fā)階段相適應，基于科學(xué)和風(fēng)險原則，合理確定各個(gè)階段的CMC研究重點(diǎn)，制訂適宜的研發(fā)計劃，既要保證有充分的研發(fā)數據支持風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，又不要跨越研發(fā)階段過(guò)早完成過(guò)多的藥學(xué)工作；對于研究進(jìn)程中的變更，要依據變更的程度、變更的階段，開(kāi)展相應的驗證工作，評估變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性；創(chuàng )新藥研究周期較長(cháng)、研究進(jìn)程中獲得的信息也較多，需加強數據信息的積累、分析及總結，并在研究的關(guān)鍵環(huán)節，加強同審評機構的溝通交流。