隨著(zhù)與多肽合成相關(guān)的技術(shù)（如固相/液相合成技術(shù)）、設備和工藝、化合物設計、篩選等方面的迅速發(fā)展，多肽藥物研發(fā)成本和生產(chǎn)成本大幅下降，促使多肽藥物的開(kāi)發(fā)持續升溫。

特別近兩年，兩款代表性的雙功能多肽藥物Apellis的Pegcetacoplan (APL-2)和Lily的Tirzepatide(替西帕肽) 的成功上市，標志著(zhù)多功能肽的商業(yè)化正式拉開(kāi)了帷幕。

01多肽藥物背景簡(jiǎn)介

  1.1 多肽定義和特點(diǎn)  

肽是α-氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，分子量一般在10 kDa以下。通常由10-100個(gè)氨基酸分子組成，其與蛋白質(zhì)并沒(méi)有明確的界限。

FDA將術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)（protein）”解釋為“具有明確定義的序列且大于40個(gè)氨基酸的任何α-氨基酸聚合物”，屬于生物制品許可申請（BLA），小于等于40個(gè)氨基酸的多肽藥物研發(fā)仍可參考小分子的監管要求。

多肽藥物分子介于生物大分子和小分子化藥之間，具有如下一些特點(diǎn)：

①具有較高的安全性和較高的靶標親和力。

②大多數以?xún)仍葱远嚯臑槟０澹ǘ鄶禐楦鞣N激素），脫靶風(fēng)險小。

③多肽化學(xué)合成技術(shù)成熟，成本降低，并且容易引入非天然氨基酸等進(jìn)行改造；且容易與雜質(zhì)或副產(chǎn)品分離，純度高。

④相對較低的免疫原性。

⑤從統計數據來(lái)看，多肽藥通過(guò)臨床試驗批準上市概率比小分子藥高出2倍。

  1.2 多肽藥物發(fā)展歷程  

1922年胰島素最早進(jìn)入臨床，直至1963年多肽固相合成技術(shù)出現之前，多肽藥物發(fā)展緩慢。進(jìn)入20世紀70年代以后，越來(lái)越多的多肽藥物進(jìn)入臨床或成功上市。比較有代表性的多肽藥物如奧曲肽、亮丙瑞林、格拉替雷、特立帕肽、利拉魯肽、利那洛肽、度拉糖肽、索馬魯肽等等。

總體來(lái)看，隨著(zhù)各種先進(jìn)技術(shù)的出現，2000年以后，天然多肽不斷豐富，特別是來(lái)自毒液中的多肽組學(xué)以及新的化學(xué)修飾方法推進(jìn)了新型多肽藥物的發(fā)現，例如多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽以及長(cháng)效化、遞送系統等新興技術(shù)的出現，大大推動(dòng)了多肽藥物領(lǐng)域的繁榮發(fā)展。

到目前為止，全球已經(jīng)有80多種多肽類(lèi)藥物獲批上市,市場(chǎng)規模從2016年的568億美元上升至2020年的628億美元。預計全球市場(chǎng)規模于2030年將達到1419億美元。

截止到2021年，禮來(lái)的度拉糖肽年銷(xiāo)售額達到67.5億美元；緊隨其后的是2018年上市的索馬魯肽，有了亮眼的臨床數據背書(shū)，索馬魯肽銷(xiāo)售額正處于急速上升期；據統計，2022年上半年索馬魯肽銷(xiāo)售額已經(jīng)超越了度拉糖肽。其他的多肽藥物也均有不俗的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)。

經(jīng)典多肽產(chǎn)業(yè)，目前主要由國外大型制藥廠(chǎng)主宰，如NovoNordisk (諾和諾德)、Novartis (諾華)、AstraZeneca (阿斯利康)、Eli Lilly (禮來(lái))、Takeda (武田)、Amgen (安進(jìn))、Ferring (輝凌制藥)等；中國經(jīng)典多肽產(chǎn)業(yè)主要包括前沿生物、恒瑞、豪森、仁會(huì )生物，多肽仿制藥公司翰宇藥業(yè)、信立泰等。目前國產(chǎn)上市多肽新藥數量?jì)H3款，分別是豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽、前沿生物的艾博韋泰、仁會(huì )生物的貝那魯肽，但是市場(chǎng)占比仍然較小。

多肽藥物發(fā)展方向

  2.1多肽藥物發(fā)展特點(diǎn)  

隨著(zhù)多肽藥物研發(fā)技術(shù)（化學(xué)合成，基因發(fā)酵，展示技術(shù)，計算輔助）的不斷進(jìn)步，多肽分子結構也發(fā)生了一定的變化，例如肽序列平均長(cháng)度在逐漸增加；多肽藥物分子的組合形式也更加多樣化。從最初的全部天然氨基酸到引入D構型氨基酸或其他非天然氨基酸；并且逐漸拓展到脂肪酸修飾、PEG修飾，與多肽偶聯(lián)，與蛋白偶聯(lián)，與小分子偶聯(lián)，或與其他功能集團偶聯(lián)。

  2.2 多肽藥物分類(lèi)  

當前多肽藥物（含在研）主要分以下幾類(lèi)：

 2.2.1約束肽

由于鏈狀多肽的彈性比較大，可以任意的扭曲和翻轉，通過(guò)引入環(huán)狀結構，提高多肽的穩定性，降低可能的一些副作用，使之具有更好的成藥性。

約束肽有多種形式，常見(jiàn)的包括單環(huán)肽（酰胺鍵，二硫鍵）、訂書(shū)肽、雙環(huán)肽等。

約束肽的典型代表是2021年剛上市的Pegcetacoplan（APL-2），下文會(huì )有簡(jiǎn)單的介紹。

2.2.2 偶聯(lián)肽

多肽CRO公司“PeptiDream”將多肽偶聯(lián)藥物的概念進(jìn)行了拓展，即廣義的多肽偶聯(lián)藥物：泛指那些與抗體(PAC，Peptide Antibody Conjugate)、核酸 (POC，Peptide Oligonucleotide Conjugate)、多肽 (多功能肽)、核素 (RDC，Radionuclide Drug Conjugates)、小分子 (PDC，peptide drug conjugate)等偶聯(lián)的多肽藥物，統稱(chēng)為“偶聯(lián)肽”。

其中從查詢(xún)到的信息可以看到，麥科奧特開(kāi)發(fā)的多功能Peptibody，開(kāi)創(chuàng )了國內的先河。期待其在相關(guān)適應癥領(lǐng)域的研究結果。

2.2.3 口服肽

近年來(lái)對促進(jìn)多肽口服吸收的研究在臨床前和臨床試驗方面取得較大進(jìn)展。

2019 年，諾和諾德和Emisphere Technologies合作開(kāi)發(fā)的口服索馬魯肽獲批上市，成為口服肽領(lǐng)域重大里程碑。

目前僅有4款口服多肽藥物上市，分別是治療便秘的膠囊劑利那洛肽和普卡那肽、治療糖尿病的索馬魯肽/司美格魯肽、治療肢端肥大癥的奧曲肽。但是利那洛肽和普卡那肽在腸胃道中就會(huì )發(fā)揮作用，并不經(jīng)過(guò)吸收，因此真正意義上的口服多肽藥物也就索馬魯肽和奧曲肽。

索馬魯肽的口服是借助于SNAC小分子（一種化學(xué)合成的水楊酸乙酰氨基酸衍生物），用它解決了腸溶、防酶解和促滲透等問(wèn)題。然而，口服索馬魯肽生物利用度依然很低，只有1-2%左右，因此口服劑量遠遠高于注射劑，成本增加；同時(shí)口服前需空腹6小時(shí)、用藥后還要空腹半小時(shí)，用藥不夠便利，導致2020 H1口服索馬魯肽只實(shí)現5240萬(wàn)美元收入，而同期注射索馬魯肽的銷(xiāo)售額是14.2億美元，相差懸殊。

2.2.4 多肽基因載體

這一類(lèi)多肽含有多個(gè)賴(lài)氨酸或精氨酸殘基，它們在生理pH值下帶有正電荷，通過(guò)靜電相互作用與核酸結合，然后與細胞膜相互作用，并進(jìn)入細胞。目前為止還沒(méi)有上市的藥物出現。

2.2.5 多肽疫苗

腫瘤治療性多肽疫苗：找到腫瘤細胞中特異的新抗原，并以此氨基酸序列開(kāi)發(fā)癌癥疫苗，能夠激活相關(guān)免疫細胞殺傷具有相同抗原的腫瘤細胞。

預防性多肽疫苗：德國蒂賓根大學(xué)領(lǐng)銜設計的一款名為CoVac-1的多肽新冠疫苗，在I期臨床試驗中展現出了良好的安全性、反應原性和免疫原性，并且對目前的各種突變株均有良好的保護效果。目前，針對該疫苗的II期臨床試驗正在開(kāi)展。

2.2.6 多功能肽

提到多功能肽，就不得不提制藥工業(yè)發(fā)展的四次革命性浪潮。

第一次革命性浪潮，即現代制藥工業(yè)的起源，20世紀初，以經(jīng)驗主義的代表“神藥”阿司匹林為標志，即只知道它可以抗炎鎮痛，但是并不知道機理。

第二次革命性浪潮，從20世紀70年代開(kāi)始，以理性藥物發(fā)現方法學(xué)(1T1D- One Target One Drug)取代經(jīng)典的經(jīng)驗藥理學(xué)為標志，即先明確一個(gè)靶點(diǎn)，然后針對該靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設計和篩選。

第三次革命性浪潮，從20世紀80年代開(kāi)始，以基于重組蛋白的治療藥物（生物藥）為標志。

第四次革命性浪潮，從21世紀起始，即多特異性藥物的出現。雖然到2020年為止，只有四種前瞻性設計開(kāi)發(fā)的多特異性藥物被批準，但這波浪潮正在迅速形成。

03  雙功能肽發(fā)展現狀與展望

雙/多功能肽——兩種或兩種以上多肽序列偶合（通過(guò)不同形式的組合），具有靶向多個(gè)靶點(diǎn)、具備多種藥理活性、形成不同機制間的協(xié)同增效和具備更好安全性的多肽分子。

一些復雜疾病如心腦血管、代謝、中樞神經(jīng)系統及免疫性疾病等, 由于其復雜的發(fā)病機制, 如果按照單靶點(diǎn)藥物“一種疾病, 一個(gè)靶點(diǎn), 一種治療藥物”的常規模式, 往往容易達不到理想效果。

與此相對，雙功能肽（藥物）就會(huì )具備以下優(yōu)點(diǎn)：

1.不同信號傳導機制同時(shí)作用，顯著(zhù)提高成藥性和適應癥的有效性，最大化生物活性效應，并呈現更平衡的PK行為，降低副作用。

2.結合現有的靶點(diǎn)，許多多肽分子已經(jīng)過(guò)臨床驗證，在這個(gè)基礎上可以通過(guò)創(chuàng )造性地發(fā)現更好的組合形式，以尋求更好的藥物。

3.就涉及的風(fēng)險和成本而言，多功能肽與其他單一分子實(shí)體在臨床開(kāi)發(fā)中，原則上沒(méi)有區別。

4.多功能肽與雞尾酒或多組分藥物相比，無(wú)復雜藥物-藥物相互作用，避免單藥聯(lián)合用藥產(chǎn)生的復雜PK/PD行為，風(fēng)險更低，患者和醫生依從性更好。

  3.1雙功能肽的組合形式  

3.1.1 連接(肽)

Conjugate綴合/連接：通過(guò)設計引入一種連接子（Linker），實(shí)現其代謝中釋放兩個(gè)配體，與每個(gè)靶標獨立相互作用。

例如以上兩個(gè)阿片配體經(jīng)linker連接，與它們的單體相比，具有更大的效力和選擇性。

3.1.2 融合(肽)

Fused融合：隨著(zhù)linker尺寸的減小，直至可直接偶聯(lián)，視為“融合”。

例如以上分子，通過(guò)調節碳鏈的長(cháng)度，最終在8個(gè)碳間隔的化合物具有相對最好的活性平衡。已經(jīng)處于臨床階段的MT1013和MT1009等屬于融合肽。

3.1.3 嵌合(肽)

Merged嵌合：通過(guò)利用兩個(gè)目標化合物結構中的共性來(lái)達到合并的目的。

例如以上分子，針對同一病癥的NK1/NK2雙配體，根據結構上的共性，優(yōu)化達到活性平衡的目的。最具代表性的嵌合肽就是剛獲批上市的替西帕肽。

3.1.4 雙環(huán)肽

Bicycle Therapeutics利用噬菌體篩選平臺篩選出的靶向肽，設計成Bicycle，它是由短的線(xiàn)形肽在“支架”的作用下形成兩個(gè)環(huán)的短肽（9~15個(gè)氨基酸組成），其分子量在1.5~2KDa，具有良好的組織滲透率和腎臟清除率、高度親和力和選擇性的優(yōu)點(diǎn)。并且在此基礎上能夠設計更多的組合形式。

  3.2雙/多功能肽設計策略  

基于雙功能肽的結構和成藥性特點(diǎn)，一般的設計策略如下：

1.基于已有知識/經(jīng)驗，設計一系列的起始化合物，進(jìn)行篩選。

2.這些起始化合物可能具有高選擇性、中等選擇性(在第二個(gè)目標上很少或沒(méi)有活性)或非選擇性(具有不期望的活性)。

3.按照高選擇性的“設計入”、中等選擇性的“平衡”改造、出現不期望活性的“設計出”的策略，進(jìn)行多輪的篩選。

4.最終實(shí)現平衡活性比，優(yōu)化選擇性，優(yōu)化理化性質(zhì)，特別是優(yōu)化吸附、分布、代謝、排泄和毒性(ADME-T)。

  3.3雙/多功能肽藥物臨床情況  

全球進(jìn)入臨床階段 (含2個(gè)上市)的多功能肽約24個(gè)。最具代表性的多功能肽龍頭企業(yè)包括Eli Lilly (禮來(lái))、Apellis、Hammi、AstraZeneca (阿斯利康)、Amgen (安進(jìn))等，國內就麥科奧特一家。

統計顯示，全球大藥廠(chǎng)的雙功能肽和三功能肽基本集中于糖尿病、肥胖和NASH，適應癥選擇競爭激烈；僅有Apellis、麥科奧特、Bioniz另辟蹊徑，形成差異化的旗幟，將多功能肽推向不同治療領(lǐng)域。

  3.4 雙功能肽的典型代表  

隨著(zhù)Pegcetacoplan和Tirzepatide的獲批上市而正式被世人所熟知，成為多肽新經(jīng)濟的典型代表。

3.4.1 首款上市的雙靶點(diǎn)多肽藥物Pegcetacoplan

Pegcetacoplan (APL-2)，Apellis開(kāi)發(fā)的靶向近端補體蛋白C3家族的聚乙二醇化環(huán)狀雙功能連接肽，可特異性地結合C3和C3b補體，抑制血管內和血管外溶血。臨床數據甚至優(yōu)于A(yíng)lexion的SolirisC5抑制劑(其2019-2021年Soliris銷(xiāo)售39.46/40.64/10億美元)。

同時(shí)Apellis也在評估APL-2在血液、眼科、腎臟病和神經(jīng)系統等多個(gè)領(lǐng)域治療潛力。Pegcetacoplan是通過(guò)Phage Display篩選而來(lái)，經(jīng)優(yōu)化形成了最早的先導化合物APL-1。

同時(shí)，為了延長(cháng)藥物半衰期，將兩個(gè)APL-1環(huán)肽通過(guò)PEG連接后最終形成了Pegcetacoplan（APL-2）。將半衰期延長(cháng)至一周左右，最終使患者僅需每2周皮下注射一次，顯著(zhù)提升了患者依從性。未來(lái)勢必會(huì )對SolirisC5形成較大沖擊。

3.4.2第二款上市的雙靶點(diǎn)多肽藥物Tirzepatide

Tirzepatide(替西帕肽) 是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)FDA批準的GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑。它將兩種腸促胰島素的作用整合到一個(gè)分子中，實(shí)現了每周一次的雙重葡萄糖依賴(lài)性降糖效果。

Tirzepatide在2型糖尿病頭對頭3期SURPASS-2臨床試驗的40周結果中，與諾和諾德注射用司美格魯肽相比，在降低血糖（A1C）和體重方面均顯示出了一定的優(yōu)越性。在研的適應癥包括肥胖、心血管風(fēng)險相關(guān)疾病、心力衰竭、非酒精性脂肪肝炎。

禮來(lái)的Tirzepatide獲FDA批準：標志著(zhù)雙功能肽藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入黃金時(shí)代。業(yè)界分析，Tirzepatide有望成為禮來(lái)繼度拉糖肽后，糖尿病市場(chǎng)又一個(gè)王牌產(chǎn)品，分析師目前預計Tirzepatide 2023年的銷(xiāo)售額將超過(guò)10億美元，到2030年底將達到175億美元。在uate Pharma發(fā)布的2021年最有價(jià)值TOP10研發(fā)項目報告中，Tirzepatide也以187億美元的凈現值位居第一。

3.4.3GLP-1R/GIPR/GCGR代表性雙/多功能肽的競爭格局

雖然糖尿病的市場(chǎng)很大，但是競爭也是格外激烈。特別是隨著(zhù)索馬魯肽和替西帕肽這兩款在控糖降重方面都表現十分優(yōu)異的新藥上市的情況下，其他在研藥物想單純在這方面展現更好的臨床效果將會(huì )變得更加困難。因此差異化優(yōu)勢將是一個(gè)突破口。

上表中可以看到，HM12525A 強生已終止與韓美協(xié)議，TT401禮來(lái)已終止合作，NN9709臨床已終止；MEDI0382降低肝臟脂肪水平和減輕肝纖維化的效果；韓美HM15211非酒精性脂肪性肝炎候選藥物獲得FDA孤兒藥稱(chēng)號，用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎；IBI362（LY3305677）GLP-1R和GCGR雙重激動(dòng)劑分子，由信達生物和禮來(lái)（Eli Lilly and Company）共同推進(jìn)其在中國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

3.4.4GLP-1/GIP/GCG分子結構分析

越來(lái)越多的研究表明，GIPR/GLP-1R的雙重激動(dòng)劑和GIPR/GLP-1R/GCGR的三重激動(dòng)劑在體內外顯示出比單激動(dòng)劑更為優(yōu)越的藥效結果。

從分子結構上看，GLP-1/GIP/GCG存在一定的相同序列，這也就為設計雙/三功能于一個(gè)肽分子中，創(chuàng )造了結構基礎。文獻中報道Peptide 20分子（GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動(dòng)劑）在糖尿病大鼠模型中能顯著(zhù)降低體重和糖化血紅蛋白。

研究也發(fā)現Tirzepatide和Peptide 20均顯著(zhù)改變了GIPR的ECL1構象，而不影響GLP-1R或GCGR的ECL1構象，推測GIPR可能是多重激動(dòng)劑發(fā)揮療效的關(guān)鍵因素。

胰高血糖素不再被視為單一的升血糖劑，因為胰高血糖素對β細胞的促胰島素作用可以降低血糖。有鑒于此，α細胞中的GIPR通過(guò)胰高血糖素分泌促進(jìn)的α－β細胞通訊誘導更大的胰島素分泌，而不僅僅只是通過(guò)β細胞中的GIPR。雖然GIP生物學(xué)的一些早期理論正在被顛覆，但GIP的活性對體重的貢獻仍然存在爭議。事實(shí)上，這場(chǎng)辯論的雙方都有越來(lái)越多的證據表明，GIPR的激活或者抑制都可以減肥和降重。

  3.5 雙/多功能肽藥物總結與展望   

3.5.1遞送技術(shù)

據統計，>90%的臨床開(kāi)發(fā)階段的肽，靶向細胞外靶點(diǎn)，大部分多肽膜不滲透、無(wú)法靶向細胞內靶點(diǎn)，從而限制了其在藥物開(kāi)發(fā)中的應用。具備穿膜功能的脂質(zhì)納米粒LPN或者穿膜肽將有可能被更加重視。

3.5.2分子設計-復雜性

多肽的分子結構越來(lái)越復雜，是一個(gè)重要的發(fā)展趨勢，不僅僅表現在引入非天然氨基酸，或其他更多的功能集團（蛋白、小分子）等；還包括更多組合形式，環(huán)肽、雙環(huán)肽，訂書(shū)肽，β折疊等。

由于氨基酸本身的局限性，多肽在體內往往存在半衰期短/穩定性差的問(wèn)題，溶解性、長(cháng)效化修飾是經(jīng)常要被考慮到的問(wèn)題。例如下圖所示分子在設計實(shí)現雙功能的同時(shí)，已經(jīng)兼顧進(jìn)行了長(cháng)效化改造。

3.5.3 肽篩選技術(shù)和計算生物學(xué)

肽篩選技術(shù)，如噬菌體展示，mRNA展示等新技術(shù)的出現，為在短時(shí)間內開(kāi)發(fā)出高效、有選擇性的先導肽提供了可靠的途徑。

同時(shí)借助計算工具可以快速搜索結合位點(diǎn)的共性，有助于預測/開(kāi)發(fā)那些相似靶點(diǎn)的多功能肽，支持多肽新分子實(shí)體的發(fā)現。

4.總結 

雙功能肽并不是簡(jiǎn)單地從框架上合并目標分子，而是需要在藥效團水平上進(jìn)行不斷的設計和優(yōu)化。因為不同配體的合并，往往會(huì )引起整體分子結構的復雜化，因此需要合理改造分子結構。

需要指出的是，對于高度不同的靶點(diǎn)，實(shí)現多種活性在一個(gè)緊湊的分子中，被證明是不可能的或者說(shuō)難以成藥的。因為針對高度不同的靶點(diǎn)，調整活性的比率要困難得多，同時(shí)不同疾病嚴重程度和不同患者之間相對代謝率的差異，導致這樣的候選藥物反而不如單一療法的組合，因為后者根據實(shí)際情況劑量更靈活。

因此雙功能只有針對相似靶點(diǎn)或同一適應癥的不同靶點(diǎn)，合理設計藥物，協(xié)同發(fā)揮作用才更容易實(shí)現，效果也會(huì )越好。

系統性地發(fā)現雙/多功能肽是一個(gè)新領(lǐng)域，充滿(mǎn)著(zhù)機會(huì )和挑戰。

伴隨著(zhù)雙功能肽Pegcetacoplan和Tirzepatide連續獲批上市，多肽新經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)必將成為資本的新焦點(diǎn)，那些具備源頭技術(shù)創(chuàng )新平臺、解決真正臨床未滿(mǎn)足需求的全球化多肽新經(jīng)濟企業(yè)將脫穎而出。

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