在中國藥企建立電子通用技術(shù)文檔 (eCTD) 系統用于研究性新藥申請 (IND) 注冊管理的介紹|陜西麥科奧特科技有限公司-陜西麥科奧特科技有限公司

整理丨麥科奧特毒理學(xué)部高級總監 @ 張曾源編撰

編輯丨質(zhì)量保證 (QA) 專(zhuān)員 @ 溫朝霞

編輯丨早期開(kāi)發(fā)部靶點(diǎn)研究員 @ 張家寧

編輯丨人力資源部行政主管 @ 李娜娜

如何在中國藥企建立電子通用技術(shù)文檔 (Electronic common technical document, eCTD) 管理系統, 使之有效地應用在各國的醫事法規監管機構 (Regulatory authorities) 部門(mén)上申請研究性新藥(Investigational new drug, IND)的注冊，借此完成臨床批文 (Clinical trial application, CTA) 的申報及審批，這個(gè)已成為現今中國藥企必須面對的一個(gè)重要且急迫性的議題。

圖 1 ICH 的通用技術(shù)文件 (CTD) 結構用于 IND 申報

圖中模塊里黑色字部分是屬于在中國 (NMPA) 及美國 (FDA) 申報的章節，紅色字部分是屬于歐洲 (EMA) 申報的章節。

eCTD 是由國際協(xié)調委員會(huì ) (International Committee for Harmonization, ICH) 制定發(fā)布的規范，藥品注冊申報時(shí)申報企業(yè)按照規范編制結構化的藥品電子申報資料，醫事法規監管機構以電子化形式受理和審評，實(shí)現申報資料由遞交到審評的規范化、標準化、信息化和電子化。 eCTD 是使用可擴展標記語(yǔ)言 (Extensible markup language, XML) 為基礎，規范和展示CTD文件的名稱(chēng)和架構。而 XML 是一種標記語(yǔ)言，XML是從標準通用標記語(yǔ)言 (Standard generalized markup language, SGML) 中簡(jiǎn)化修改出來(lái)的，這種語(yǔ)言的優(yōu)點(diǎn)為: i) 利用可用于處理的技術(shù)在文檔群 (或數據庫) 中允許標記，ii) 在建立的文檔中對于已有標記保有嚴格定義程序, 可以有效的查詢(xún)/管理所有資料庫的資料。因為有以上的優(yōu)點(diǎn)，加上 eCTD 是以XML為基礎，管理/展示CTD文件的名稱(chēng)和架構，這種資訊管理架構/技術(shù)易于將eCTD 規范的藥品申報資料以電子化形式進(jìn)行組織、傳輸和呈現，有助于實(shí)現藥品全生命周期的管理，這也就是為什么全球大多數的醫事法規監管機構使用這個(gè)格式用于 IND 的申報、管理及審批。

下面就以中國國家藥品監督管理局 (National Medical Products Administration, NMPA)、美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 與歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 的eCTD的架構做一個(gè)介紹。在中國及美國醫事法規監管機構 (NMPA and FDA) CTD 包含有五個(gè)模塊 (Modules)。其中模塊 1 是用于新型藥物的一般資訊他與/或特定于地區的藥物申報專(zhuān)屬資料，模塊 2.3 與3 是介紹 “化學(xué)、制造和控制 (Chemistry, manufacturing, and. control, CMC)” 資料，模塊 2.4、2.6 與4 是包含 ”非臨床 (Nonclinical, NC)” 資料，模塊 2.5、2.7 與模塊 5 旨在說(shuō)明 ”臨床 (Clinical)” 資料。而在歐盟EMA 新型藥物注冊研究性藥品檔案 (Investigational medicinal product dossier, IMPD) 的模塊是分為: 模塊2.1質(zhì)量數據 (CMC)、模塊2.2非臨床 (藥理、藥代及毒理) 資料，以及模塊 2.3 臨床試驗和之前的人類(lèi)實(shí)驗數據 (圖 1)。

圖中模塊里黑色字部分是屬于在中國 (NMPA) 及美國 (FDA) 申報的章節，紅色字部分是屬于歐洲 (EMA) 申報的章節。

以美國FDA 為例，從 2008 年起，FDA 開(kāi)始鼓勵藥企/申報方 (Applicants/sponsors) 以 eCTD 格式提交相關(guān)新藥申請材料，以加速新藥送件及審批流程。從 2010 年開(kāi)始將新藥上市注冊申請、生物制品許可申請納入 eCTD 觀(guān)念里范圍。自 2015 年 FDA 正式宣布，到 2017 年中旬前新藥藥物的申請將被要求采用 eCTD 提交，也就是強制要求藥企申報方一定要使用 eCTD 提交新藥審批文件，并在這一期限之后，FDA 將不再受理紙質(zhì)文件的新藥申請。到目前為止，全球已經(jīng)有超過(guò) 35 個(gè)國家和地區的醫事法規監管機構已經(jīng)采用了 eCTD 格式遞交注冊文件，現在執行的標準依據是 2008 年發(fā)布的國際醫藥法規協(xié)和會(huì )有關(guān)電子用技術(shù)文件之相關(guān)規范 (Version 3.2.2)。

中國藥政為了與接軌國際新藥藥物審批的標準，在近10年所執行的步驟如下: i) 中國國務(wù)院于 2015 年 8 月發(fā)布 “關(guān)于改革藥物醫療器械評審審批制度的意見(jiàn)”，ii) 中國國家藥品監督管理局（NMPA）于 2017 年 5月公布 “藥品電子通用技術(shù)文檔結構” (征求意見(jiàn)稿) 和 “化學(xué)仿制藥電子通用技術(shù)文檔申報指導原則” (征求意見(jiàn)稿)，iii) 在后同年6 月加入 ICH，iv) 于 2018 年 7 月完成 eCTD 后臺管理系統（驗證，審閱，文檔管理）招標， v) 并于 2019 年相繼發(fā)布了技術(shù)規范、驗證標準和申報指南等規范， vi) 于2020年5月 CDE 發(fā)布藥物臨床試驗數據遞交指導原則，明確 eCTD申報模塊的部分，v) 在2020年9月CDE再次發(fā)布 “技能規范” 、 “驗證標準”, 及 “eCTD 申報指南” 征求意見(jiàn)稿。再一次驗證了中國新藥格式遞交注冊文件格式要與國際標準接軌的決心。

那為何要使用eCTD來(lái)規范新藥格式遞交注冊文件格式? 因為eCTD 帶來(lái)的價(jià)值有: a) 在于促進(jìn)藥品國內外同步申報，便于申報資料的重復利用，同時(shí)有利于全球研發(fā)申報，并加快藥品全球同步上市，縮短文件在重新編寫(xiě)時(shí)造成中國藥企時(shí)間及金錢(qián)上的損失, b) 在提高藥品申報成功率方面來(lái)看，因為中國是使用 eCTD 技術(shù)規范和申報指南，中國藥企通過(guò)eCTD申報軟件，加快申報資料準備，有助自查和修改，及時(shí)更新法規變化，可以大幅提高申報成功率， c) 因為申報文件符合乎國際 eCTD 技術(shù)規范，醫事法規監管機構使用電子化審評方式，大幅度提高審評效率，縮短審評周期，4) 并通過(guò)高效率的申報全生命周期 (Lifecycle) 管理，實(shí)現對提交文檔的歷史追蹤和版本管理，避免錯報重報, 及 5) 在這一套系統下，有利于現場(chǎng)檢查和核查，并可縮短新藥上市時(shí)間，造福研發(fā)藥物研發(fā)企業(yè)及受惠的用藥病患。

eCTD 的架構

任何中國藥企在中國和/或美國醫事法規監管機構使用 eCTD新藥申請，經(jīng)由商業(yè)化的 eCTD 編輯軟體可以輸出所提交的全套申報資料，所有輸出文件及檔案夾必須包括有: i) 模塊 1-5 (Modules 1-5) 的檔案夾， ii) 2個(gè)骨架文件 (.xml文件)， iii) 1個(gè)文檔類(lèi)型定義相關(guān)文件檔案夾 (Document Type Definition, DTD;包括有: 元素 (Elements)、屬性（Attribute）、實(shí)體（Entities）及注釋?zhuān)–omments)）及Style的資料會(huì )放置在 util文件檔案夾內，及 iv) 1個(gè) XML檔案 (index.xml) 及 1個(gè) Message-digest algorithm (MD5) 檔案 (index-md5.txt) (圖 2)。

圖 2 借由eCTD技術(shù)提交 ind12345678的全套申報資料輸出檔案夾的結構示范圖

模塊 1 最主要要展示的是行政信息和處方信息 (Administrative information and prescribing information): 該模塊包含每個(gè)區域唯一的管理信息，其中區域指導將提供有關(guān)如何提供行政表格和詳細處方的具體說(shuō)明信息 (圖 3)。

模塊 2 總結 (Summaries): 模塊 2 的檔案夾名稱(chēng)應為 m2，此模塊中最主要是介紹 CMC、臨床前以及臨床的主要內容摘要，此模塊的檔案夾應命名如圖 4 所顯示，其檔案夾名稱(chēng)可以進(jìn)一步減少或以最小化檔案夾名稱(chēng)來(lái)解決檔案名稱(chēng)長(cháng)度的問(wèn)題。

圖 5 中的屏幕截圖顯示了模塊 3 的代表性檔案夾層結構及其次檔案夾的名稱(chēng)。

模塊 4 非臨床研究報告：模塊 4 的檔案夾名稱(chēng)應為 m4，此模塊最主要包含的文件為非臨床的藥理、藥代與毒理的所有相關(guān)的實(shí)驗報告。模塊 4 中的檔案夾應命名請看圖 6，其次檔案夾的名稱(chēng)可以進(jìn)一步減少或以最小化檔案夾名稱(chēng)來(lái)解決檔案名稱(chēng)長(cháng)度的問(wèn)題。

圖 6 模塊4檔案夾的結構圖

模塊 5 臨床研究報告：模塊 5 的檔案夾名稱(chēng)應為 m5，此模塊最主要包含的文件為臨床的報告。eCTD 組織在模塊 5.3.7 中提供病例報告表和個(gè)體患者數據列表，在模塊 5.4 中提供參考文獻的所有文件。模塊 4 中的檔案夾應命名請看圖 7，其次檔案夾的名稱(chēng)可以進(jìn)一步減少或以最小化檔案夾名稱(chēng)來(lái)解決檔案名稱(chēng)長(cháng)度的問(wèn)題。

圖 7 模塊5檔案夾的結構圖

新型藥物的eCTD申報全生命周期 (Lifecycle) 管理的流程包括三個(gè)層級: i) 臨床試驗/新藥申請、ii) 首次/補充申請，和 iii) 補正/發(fā)補回復的序列 (圖 8)。

圖 8 新型藥物 ind12345678的eCTD申報全生命周期 (Lifecycle) 管理的模擬流程

eCTD 申報軟件的選購

中國藥企在中國和/或美國醫事法規監管機構申報 eCTD新藥申請，必須購買(mǎi)商業(yè)化的 eCTD 編輯軟體，并訓練相關(guān)注冊人員后，才可輸出所提交的全套申報資料，現在在中國可以選擇的 eCTD軟件并有其技術(shù)服務(wù)團隊的產(chǎn)品有: i) Lorenz (益睿思), ii) Extedo (泰和鎂科技), iii) Veeva, iv) GlobalSubmit, v) LIQUENT insight (Parexel), vi) eCTDXpress，ISIpublisher Reg tracker, ISItoolbox, TRS (CDC, Image Solutions, Inc., ISI), vii) eCTDmanager (創(chuàng )騰), viii) 柯里特Collietech eCTD, ix) BXeCTD (寶信軟件),及 x) DoubleBridge (北京和橋)。

在購買(mǎi)eCTD申報軟件應考慮下面的因素，必須考慮軟件供應商是否可提供: a) 自動(dòng)生成/輔助 PDF文件的目錄 (Table of contents, TOC)、書(shū)簽 (Bookmarks) 和超鏈接 (Hyperlinks), 若沒(méi)有主動(dòng)提供，是否可以跟其他輔助 eCTD 編輯程式互相配合的界面 (Interface), b) 與其他舊友的資料庫是否有快速轉移眾多檔案的界面，c) 與各公司的化學(xué)分析系統和其他臨床資料互聯(lián)，d) eCTD 認證/驗證 (Validation) 軟件，e) 24小時(shí)/每周7天的技術(shù)服務(wù), f) 與醫事法規監管機構最新的法規對于申報軟件的更新能力, g) 合理的售價(jià)及每年維修的費用, h) 過(guò)去成功用于醫事法規監管機構 (包括: NMPA, FDA 及 EMA) 申報經(jīng)驗，i) 提供優(yōu)秀的 eCTD注冊軟件操作訓練，及j) 人性化 eCTD 的操作模式及步驟。

人員的訓練及申報文件的驗證

如何使中國藥企在高效下完成一套eCTD 申報? 根據過(guò)去的經(jīng)驗發(fā)現 - 藥企必須經(jīng)由優(yōu)良的人員的訓練方面才能得以完成，其中包括有: i) 三大部分 (即 CMC, 臨床前及臨床) 的 eCTD 申報人員的專(zhuān)業(yè)技能、明確的崗位職責、分工與銜接及優(yōu)良的養成專(zhuān)業(yè)技能， ii) 在流程方面必須有良好的培訓機制，有好質(zhì)量的文件模板 (Templates)、完善的標準操作程序 (Standard operating procedures, SOPs)、順暢的文件流轉、有良好的審核流程，還有優(yōu)良的項目管理， iii) 在 eCTD 平臺上系統方面:要有好操作/維護的 eCTD 的軟件及附屬編輯軟件 (e.g. Accenture's StartingPoint Submission Authoring Suite)、電子提交網(wǎng)關(guān) (Electronic submissions gateway, ESG)、殺病毒 (Anti-virus) 軟件、符合法規的電子簽章 (e-signature)、光學(xué)字符識別系統 (Optical character recognition, OCR), 和Document management system (DMS) 系統，以上所談及的項目必須互相相輔相成，才能有助于整個(gè) eCTD 申報系統完美的演出。

任何藥企項目的 eCTD全套申報資料都做好之后，必須通過(guò)官方的驗證 (Validation) 才能遞交成功。如果不能通過(guò)的話(huà)，申請者不得不重新把資料拿回來(lái)，在解決驗證中出現的問(wèn)題后，再次遞交。若在新藥申請遞交過(guò)程中，發(fā)生這樣的問(wèn)題，勢必會(huì )影響審評時(shí)限。所以藥企必須在現有的eCTD 編輯軟件上加裝一套驗證軟件，資料遞交之前先驗證一遍，在通過(guò)官方驗證的概率就會(huì )大大增加，為藥企贏(yíng)得寶貴的審評時(shí)限以及最大的商業(yè)利益。此外，中國藥企一旦用了eCTD，后續的注冊都需要用eCTD格式 (Once eCTD, always eCTD)，因為 eCTD 工作量是巨大的，所以藥企往往有兩條路選擇：i) 如果申報量少并且文件相對較少，可以外包給其他 eCTD publishing 技術(shù)服務(wù)的外包公司, 或 ii) 如果申報的是眾多的新藥研發(fā)項目加上大量的處理文件數量，后續眾多項目必須與醫事法規監管機構維護申請及補正式規章正/發(fā)補回復等相關(guān)事項，建議必須培養自己的電子注冊以及醫事法規處理團隊，購買(mǎi) eCTD 申報專(zhuān)業(yè)軟件并訓練自主自己專(zhuān)屬的專(zhuān)業(yè)團隊來(lái)做。

總之，本報告旨在介紹在 IND 注冊的議題上，為中國藥企建立 eCTD 管理系統提供意見(jiàn)，并提供購買(mǎi)eCTD申報軟件應考慮因素，以及提供其發(fā)展所需的人員專(zhuān)業(yè)技能、崗位職責及人員培養。因為使用eCTD軟件新藥申報，其申報過(guò)程及管理是一個(gè)復雜繁瑣的工程，此報告的分析為使用 eCTD 軟件新藥申報提供了一個(gè)通用框架，并突顯 eCTD軟件購買(mǎi)所需考慮的因素、申報人員訓練及藥企項目申報的需求大小規模做進(jìn)一步的分析。本報告的另外一個(gè)目的是介紹 eCTD 軟件申報流程及 eCTD 發(fā)展需求做范例，提供資訊給中國藥企在中國/美國有意使用eCTD軟件申報管理，以期了解用于支持其新型藥物用 eCTD 申報模式，希望有助于國內藥企在中國/美國 eCTD 注冊的研究和策略的制定。

參考文獻

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藥最網(wǎng) 醫藥注冊研發(fā)資訊, eCTD注冊資料準備中需要哪些專(zhuān)業(yè)軟件？目前市場(chǎng)上主要有哪些公司提供這些軟件？2017 @ https://www.yaozui.com/p/426701

申秀蕊 2022 藥聞天下4月27了解 eCTD，看這篇文章就夠了！@ https://zhiku.bopuyun.com/article/117304402779?zch=lvGAb9

Wikipedia 百科 2020 @ https://en.wikipedia.org/wiki/

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